夏枯草胶囊干预结节性甲状腺肿术后复发的研究进展

★ 徐玉林 史传文（.济南市莱芜人民医院普外科 济南 73；.泰山护理职业学院 山东泰安 7000）

甲状腺疾病发病率在我国呈现快速上升趋势，10年间发病率由4.5/10 万上升到12/10 万。在临床诊断为甲状腺结节（thyroid nodules，TN）的疾病中，结节性甲状腺肿（nodular goiter，NG）占50%以上，目前治疗手段主要为手术切除及药物治疗。该病术后复发风险较高，已经成为NG 临床治疗的难点问题。临床往往以扩大手术范围来减少复发，但尚存争议，需进一步规范和调整临床治疗策略。中医药在治疗NG 方面疗效可靠，尤其在防治术后复发方面具有优势。夏枯草制剂为治疗NG的要药，广为临床选用。在辨证施治的基础上，临床运用夏枯草胶囊在辅助治疗NG 术后复发方面效果显著，但研究及论述少见，现就其干预NG 术后复发的临床研究作如下综述。

1 NG 的流行病学及发病机制

NG 为临床常见病，多发于中年女性，常出现于弥漫性非毒性甲状腺肿的结节期，在碘缺乏病流行区发病率增高，其发病机制尚不完全清楚，西医认为多种因素参与发病。我国NG 多从单纯性甲状腺肿发展而来，普遍认为腺体反复增生与复旧不平衡是病理基础。结节形成过程中，甲状腺滤泡上皮出现局灶性增生，部分组织出现退行变，增生性与退行性病变反复交替，可使腺体内出现不同发展阶段的结节。

中医将甲状腺结节分为五类，即“五瘿”，NG 属“肉瘿”，认为其与饮食不当、情志不畅及个人体质有关，病机表现为“气”“郁”“痰”的特点，所以认为痰结是瘿病的首要病机。痰的形成多归于肝郁，无郁不成痰。西医认为，甲状腺功能受神经-内分泌的精细调节，现代生活中精神过度兴奋及抑郁常导致甲状腺功能调节失常，从而形成中医理论中的气滞、血瘀、痰浊等病理产物。尹琳等［1］对甲状腺结节相关病理生理特征与焦虑抑郁情绪的关系进行了研究，结果表明良性结节最大横径与焦虑评分呈正相关，再次从西医角度佐证了NG 情志内伤、肝失疏泄的中医病机理论。

2 NG 手术治疗现状

当NG 产生压迫症状以及继发性甲亢时，手术切除是主要的治疗手段，特别是对于TI-RADS 分级为3B 及4 级的多发甲状腺结节患者，应严格把握手术指征，及早进行手术治疗。选择合适的手术方式，以减小手术对甲状腺功能及组织微环境的影响。

2.1 手术方式的选择与复发

NG 术后复发与手术切除范围之间的关系，一直是甲状腺外科争论的热点。目前对于NG 的手术方式选择仍有分歧。部分医师认为手术以切除结节、解除症状为宜，但由于术后存在垂体反馈机制，促使TSH 分泌增多，从而增加残留及对侧甲状腺组织增生的机会，导致术后复发风险增加。部分医师则认为NG 有较高的复发率，复发后再次手术将增加甲状旁腺和喉返神经损伤的发生率，所以主张采取甲状腺全切或近全切，但对甲状腺功能影响较大。王京京等［2］研究发现NG 行单纯结节摘除者，患侧复发率达93.33%，认为复发与残留小结节生长有关，实质是一种“假性复发”。所以主张对NG患者采取患侧腺叶切除。

从中医角度分析，单纯依靠扩大手术切除范围来降低NG 术后复发并不可取，也不符合中医理论和治则。临床上宜根据结节部位、大小、数量、增生程度、压迫症状及术者经验采取个体化的术式。建议术前对患者的复发风险进行危险度分层，在根除病灶的基础上最大限度保护患者正常甲状腺功能。

2.2 术后甲状腺组织微环境特点

NG 的组织微环境在术后即发生变化，由于致病因素并未消除，术后复发仍难以避免。作为结节产生的土壤，组织微环境是NG 复发的重要因素。这其中对TSH 调节甲状腺微环境的研究较多，TSH 受下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、神经紧张肽、情绪及多种因素调节。TSH 的调节紊乱可引起腺体细胞和淋巴细胞的生物效应，两者在组织环境中相互影响并重塑腺体，继而出现细胞过度增生，巨噬细胞和纤维细胞在慢性刺激、炎性因子等作用下启动修复过程，再次形成大小不等的结节。有研究显示术后复发结节穿刺活检中，腺体细胞的呼吸酶SDH 和NADPH-d 活性发生了改变，引发细胞氧利用障碍，这提示术后组织微环境改变可能是NG 复发的关键因素［3］。

2.3 NG 围手术期的中医干预

2.3.1 中医治疗NG 的概况 中医治疗NG 经验较多，历来运用中药、针灸、外治等方法，收效甚验，不乏辨证论治NG 的临床报道，常用药物有10 余味。治疗以辨证为依据，多采用祛痰剂、理气剂和清热剂，以活血化瘀、软坚散结、疏肝理气的中药为主，常用代表方剂为海藻玉壶汤、四海舒郁丸、加味逍遥散、内消瘰疬丸、夏枯草颗粒等。赵勇等［4］在中医治疗NG 用药规律研究中，从103 首方剂的145 味药物中，发现夏枯草使用频次最高，为74 次，且历代医家多用夏枯草治疗瘿病。

2.3.2 减少术后复发的中医治则 中医有“祛邪以救本，祛腐不伤新，祛邪不伤正”的观点，同时认为手术耗伤气血，易造成患者术后一段时间内的气血两虚，故对手术采取积极而谨慎的态度。在术后的辅助治疗中更加注重辨证。由于处在疾病的不同阶段时，其病机及病理变化也不同，临床应根据不同时机施以不同方剂。NG 术后血瘀气滞证明显，加上局部存在炎症反应，气、痰、瘀互结是这个阶段的病机特点，由此增加了术后复发的可能性。所以在手术去除有形之痰浊后，宜尽早运用疏肝解郁、清化痰瘀的药物以防复发。西医采取术后服用甲状腺素片的内分泌治疗方式，较易出现亚临床甲亢及心血管并发症，辅助中药治疗则明显减少内分泌药物治疗的副作用，又能达到祛瘀消瘿、扶正固本、标本兼治的功效。

3 夏枯草胶囊在NG 治疗过程中的应用

3.1 夏枯草胶囊的药理与药性分析

夏枯草为唇形科植物夏枯草的干燥果穗，是治疗NG 之要药，其味辛、苦，性寒，归肝、胆经，主清肝泻火、散结消肿。临床常用的夏枯草制剂有煎膏剂、口服液、胶囊剂、片剂，其制成工艺均以水提为主。主要成分为三萜类、甾醇类、黄酮类和糖类等，夏枯草多糖是其主要有效成分。现代药理研究显示，夏枯草多糖具有抗炎、抗增殖、抗纤维化、诱导肿瘤细胞凋亡的作用，可抑制肉芽组织的增生，同时具有调节内分泌、改善微循环的作用［5］。

通过现代工艺提取浓缩制成的夏枯草胶囊被《中国药典》2015年版收录，具有清火、散结、消肿功效。《中成药临床应用指南》推荐夏枯草胶囊用于治疗甲状腺疾病［6］。

3.2 夏枯草胶囊减少NG 术后复发的研究现状

由于手术对甲状腺组织及血管存在不可避免的损伤，故术后血行受阻十分常见，加上气机郁滞、血运瘀积，易导致聚湿生痰、瘀血阻滞，形成阴虚血瘀。夏枯草因“至夏而枯”而得名，中医认为其性禀纯阴，一交盛阳，即成熟枯槁，盛阳留结之病，用此为治。夏枯草确有清肝热、调肝气、解肝郁、补肝血、散结消瘿、解毒消肿等功效，对于防治NG术后复发契合其病机。现代医学将夏枯草治疗NG的机制总结为3 个方面。

3.2.1 抑制甲状腺滤泡细胞的增殖，促进细胞凋亡 刘婧茹等［7］对136 例NG 的研究表明，甲状腺素联合夏枯草胶囊治疗后，可显著缩小甲状腺和甲状腺结节的最大直径；夏枯草胶囊可通过抑制碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达而抑制肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。多项研究已证实，夏枯草应用于包括不同功能状态的甲状腺疾病，可使肿大的甲状腺体积随甲状腺功能恢复而进一步缩小，夏枯草胶囊可抑制透明质酸的分泌，减轻水肿，抑制黏附分子（ICAM-1）的表达［8］。现代药理学研究亦表明：夏枯草富含生物活性物质，对肿瘤细胞具有抗增殖和促凋亡作用。体外实验表明其可下调Bcl-2 的表达，促进甲状腺增生细胞的凋亡［9］。

3.2.2 调节免疫 夏枯草具有免疫增强和免疫抑制双向调节作用。向娟等［10］研究发现，夏枯草给药小鼠腹腔巨噬细胞数量增加，吞噬能力增强，血清中IgG 含量升高，认为夏枯草总体上表现为免疫增强效应。夏枯草乙醇提取物能够显著抑制免疫小鼠体内由脂多糖（LPS）介导的脾细胞扩散，说明夏枯草乙醇提取物能够抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫应答。

夏枯草胶囊的主要成分夏枯草多糖在清除自由基、抗氧化方面有明显作用。向娟等研究表明，夏枯草多糖能够有效清除NO2-自由基，并且具有较强的还原能力和对铁离子的螯合能力。夏枯草的另一活性成分黄酮类化合物，有显著的自由基清除能力，以及总抗氧化能力。

3.2.3 通过改善甲状腺组织微循环，调节甲状腺功能 夏枯草可通过改善甲状腺组织微环境，促进结节缩小。有研究表明，夏枯草可以预防动脉粥样硬化，具有降血脂作用，可使血液黏稠度降低。唐永和等［5］在治疗NG 疾病血瘀证时，使用夏枯草疗效颇佳。夏枯草胶囊联合左甲状腺素片治疗NG 取得较好的临床疗效，可改善临床症状，调节FT3、FT4、TSH、IGF-1 水平，安全性较好［9］。

4 结语

综上所述，夏枯草是中医治疗“瘿病”的重要药物，价廉效验。以该药为主制成的夏枯草胶囊对NG 有显著疗效，其中含有的多种有效成分，通过抑制甲状腺滤泡细胞增殖、促进细胞凋亡，调节免疫，改善甲状腺组织微循环等机制干预NG 的形成，具有较好的减少术后复发作用。目前，运用夏枯草胶囊干预NG 术后复发的研究多停留于临床观察，缺少临床及动物实验研究，缺乏对作用机制的研究探讨，影响了其临床应用。因此，还需运用现代研究技术，进一步完善夏枯草胶囊治疗NG 术后复发的研究，以促进夏枯草胶囊临床用药的合理性及有效性。