消化性溃疡出血的综合治疗新进展

王智杰 柏 愚

上消化道出血是临床最常见的急症之一，其中非静脉曲张性上消化道出血(nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)占80%～90%，消化性溃疡为最常见的病因[1]。消化性溃疡的发病率在亚洲及一些其他地区已呈下降趋势，但由于人口老龄化和抗血小板、抗凝药物的使用等原因，出血、穿孔等并发症的发生并未明显减少[2-3]。既往研究[4]的数据显示，每年每10万人中约有19～57人发生消化性溃疡出血(peptic ulcer bleeding，PUB)，绝大多数需要住院治疗，其中8.6%的患者在30 d内死亡，可见PUB疾病负担之重。近年来，以内镜为代表的治疗技术不断发展和进步，使PUB患者的预后得以明显改善。本文结合近期的一些重要研究成果，从治疗前准备、止血治疗和治疗后管理3个方面对PUB的综合治疗进行回顾和总结。

1 治疗前准备

1.1 危险分层 危险分层对于治疗策略选择及结局预测极为重要。目前应用较广的评分系统包括Glasgow Blatchford评分(GBS)、AIMS65和Rockall 3种治疗前评分，以及Full Rockall和PNED两种纳入了内镜指标的评分。近期有研究[5]对上述5种评分系统的比较结果显示，GBS对于需要住院干预及死亡率的预测准确性最高。现有的指南多推荐GBS用于上消化道出血的危险分层[6-7]。最近提出的ABC评分系统，包括年龄(A)、血检验(B)和合并症(C)3个项目。2021年发表的一项国际多中心研究[8]证实了ABC评分系统在预测上或下消化道出血患者死亡率中的价值，其预测性能甚至超过GBS和AIMS65等评分系统。此外，人工智能也展示了其在危险分层中的应用潜力。Shung等[9]开发的机器学习模型识别需要住院干预及30 d内死亡的上消化道出血患者的性能优于GBS等传统评分系统。

内镜多普勒探头用于PUB患者血管的血流评估已有数十年，但目前在临床的应用仍相对较少。近期研究结果显示，相比肉眼观察，内镜多普勒探头能够帮助优化NVUGIB的危险分层并改善患者结局[10]，同时有良好的成本效益比[11]。近期的一项meta分析结果显示，与Forrest分级相比，使用内镜多普勒探头能够减少PUB患者的再出血、外科手术介入和死亡[12]。然而，内镜多普勒探头的应用受设备及医师操作技术等因素限制，研究证据尚待进一步积累。

1.2 输血和质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI) 关于上消化道出血的输血策略，目前研究[13-14]认为限制性输血的效果优于开放性输血，可降低再出血发生率和死亡率。对于合并心血管疾病的患者，可适当提高血红蛋白目标值[15]。对于PUB患者，尤其是暂时无法行内镜诊疗者，建议常规予PPI治疗。PPI可稳定血凝块，理论上可达到暂时性止血的效果，但这并不意味着再出血、输血需求和死亡事件发生的减少。一项纳入2 223例患者的meta分析结果显示，上消化道出血患者行内镜诊疗前给予PPI治疗可能会降低再出血发生率，但并不能降低其死亡率和外科手术介入率等关键性结局指标[16]。美国胃肠病学会的最新指南认为，内镜诊疗前给予PPI治疗的证据不足，尚无法形成推荐建议[7]。国内及一些其他指南则推荐尽早给予PPI治疗，内镜诊疗前可静脉注射大剂量(80 mg)PPI，再持续静脉输注(8 mg/h，72 h)[17-18]。相比小剂量PPI，大剂量PPI(首剂80 mg，随后以8 mg/h的速度持续静脉输注72 h)并不能进一步降低PUB再出血率、外科手术介入率和死亡率[19]。目前的证据尚无法证明大剂量PPI(72 h内静脉累积输注剂量>600 mg)相对于小剂量PPI疗法的优效、劣效或等效性[20]。

2 止血治疗

2.1 内镜干预时机 急性上消化道出血患者接受内镜干预的最佳时机仍存在争议，目前一般认为在就诊后24 h内。对于血流动力学稳定且无严重合并症的患者，内镜检查有助于明确再出血或死亡风险较低的PUB患者，尽早进行内镜干预可缩短其住院时间并减少医疗支出[7]；但对于再出血或死亡风险较高的PUB患者，内镜干预时机并非越早越好。近期丹麦一项针对高危PUB患者的全国性队列研究[21]结果显示，相比其他时间段(过早或者过晚)，入院后6～24 h(血流动力学不稳定者)和入院后12～36 h(血流动力学稳定伴明显合并症者)行内镜干预的患者在院死亡率较低，提示在尚未复苏和合并症未得到有效处理的情况下过早进行内镜干预可能是有害的。而韩国的一项研究[22]则认为，相比6～48 h，就诊6 h内行内镜干预能够降低高危NVUGIB患者(GBS>7分)28 d死亡率。2020年Lau等[23]的一项高质量随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)结果显示，对于伴有明显出血症状、GBS≥12分的高危上消化道出血患者，紧急(<6 h)与早期(6～24 h)行内镜干预的患者30 d再出血率及死亡率的差异均无统计学意义。需要注意的是，该研究从消化科医师会诊开始计算时间，如从就诊开始起算，紧急组和早期组干预的时间分别为(9.9±6.1)和(24.7±9.0) h。此外，初始复苏后仍存在低血压休克的患者需行紧急干预治疗，故将这部分患者剔除。Guo等[24]随后进行的一项队列研究对上消化道出血患者进行回顾分析，结果显示，相比入院后紧急(<6 h)和延迟(>24～48 h)干预，早期(6～24 h)内镜干预的治疗效果最佳，尤其对于NVUGIB患者。

2.2 内镜止血技术 内镜止血是目前公认的一线治疗手段，主要包括注射、热凝、机械和局部治疗，具体方法的选择取决于溃疡病灶和出血特征、内镜医师和助手的操作技术、所在医疗机构的条件等因素。PUB注射治疗常用的药物有无水乙醇和肾上腺素等。肾上腺素注射止血应用广泛，但不应单独使用，结合其他内镜治疗可显著降低PUB的再出血率[25]。热凝止血分为接触式(热探头、热活检钳等)和非接触式(氩等离子凝固和射频消融)，可能存在能量过大造成穿孔、热损伤导致延迟出血等风险。近期一项研究[26]对比了接触式热凝(单极止血钳)与普通止血夹治疗PUB的疗效，结果显示，接触式热凝能够更有效地达到初步止血目的，缩短操作时间，并降低再出血率。内镜止血夹的原理为机械止血，是临床较常用的止血方式之一。但对处于胃小弯和十二指肠后壁等特定部位及纤维化的溃疡病灶，普通止血夹的操作困难，即使其设计已有诸多改良，效果仍不佳。近年来一种新型的内镜吻合夹系统，即Over-The-Scope-Clip system(OTSC)在PUB中的应用受到重视，尤其适用于常规内镜治疗无效的患者。近期一项纳入66例复发性PUB患者的前瞻性、多中心RCT结果显示，OTSC组与对照组(标准内镜治疗)在接受相应治疗后，仍持续出血的患者比例分别为6.0%和42.4%(P=0.001)，后期再出血的患者比例分别为9.1%和16.1%(P=0.001)，提示OTSC对于复发性PUB的疗效更佳[27]。内镜缝合也是机械止血的一种方法，代表性设备为Overstitch内镜缝合系统，国外已将其广泛应用于内镜下袖状胃成形、消化道缺损闭合等手术。Agarwal等[28]应用Overstitch内镜缝合系统治疗10例既往内镜治疗无效的PUB患者，所有患者均达到理想的止血效果，且无并发症发生；提示Overstitch内镜缝合系统可作为PUB的挽救治疗方法。Overstitch内镜缝合系统的缺点为需要双通道内镜，且对医师操作技术的要求高，目前仅见病例报道，其疗效尚待大样本研究的进一步证实。止血药物局部喷洒相对简便且安全，其中TC-325是一种新型止血粉剂，但其仅能够黏附于活动性出血病灶的表面，可能不适用于非活动性PUB。已有多项RCT评估了TC-325治疗NVUGIB的效果[29-30]。2022年一项非劣效RCT对比了TC-325与标准内镜治疗后NVUGIB患者(共224例患者，其中PUB 136例)的30 d再出血率(主要观察指标)，结果显示TC-325对于NVUGIB的疗效不劣于标准内镜治疗[31]。鉴于TC-325在胃肠道内24 h即被消除，指南推荐将其作为临时止血措施，后续需采用其他方法进一步止血[6]。此外，TC-325的成本高(2020年美国售价约2 500美元)，限制了其在临床应用。

2.3 血管介入治疗和外科手术 经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)和外科手术多用于PUB内镜下止血失败后的挽救性治疗。关于TAE与外科手术挽救性治疗PUB的高质量对比研究十分缺乏，近期一项针对NVUGIB的meta分析[32]和一项针对PUB的队列研究[33]结果显示，行TAE与外科手术治疗的患者死亡率的差异无统计学意义；相比外科手术，行TAE的患者再出血风险更高(风险比为2.48，95%CI为1.33～4.62)，但并发症发生更少(8.3%比32.2%，P<0.001)，且中位住院时间明显更短(8 d比16 d)。因此，尽管证据等级较低，指南建议对于内镜成功止血后PUB再发出血的患者，先行内镜治疗，如止血失败再行TAE[7]。外科指南也推荐，血流动力学稳定的PUB患者经内镜止血失败2次后可行TAE[18]。另一项RCT探讨了预防性血管栓塞的作用，发现对于高危PUB患者，内镜止血后预防性行血管栓塞并不能降低再出血率[34]。

既往研究[18]数据显示，外科手术治疗PUB的死亡率高达40%，因此即使在挽救性治疗中亦不作为首选方法。但对于第1次内镜检查时出现低血压和(或)血流动力学不稳定和(或)溃疡最大径>2 cm的患者，有指南推荐直接行外科手术而不重复行内镜干预[17]。近期一项丹麦全国性研究[35]结果显示，十二指肠PUB较胃部PUB的手术更为复杂，其90 d死亡率和再手术率均显著高于胃部PUB手术。关于外科手术方式选择，有研究者建议难治性PUB患者在行急诊手术时可选择迷走神经切开+胃部引流术，该术式的死亡率显著低于单纯局部溃疡缝合术[36]。此外，近年来外科提出了损伤控制性手术(damage control surgery，DCS)的新理念。对于休克和生理机能严重紊乱的PUB患者可分阶段治疗，提倡先以快捷、简单的方式迅速控制出血，而不是在早期进行复杂和完整的手术[17]。

3 治疗后管理

内镜止血后应用大剂量PPI治疗可降低高危PUB患者的再出血率[7]。对于口服阿司匹林、华法林等药物及特发性消化性溃疡的患者，需长期给予PPI治疗。低危PUB患者可常规口服PPI。一项纳入1 951例PUB患者的meta分析结果显示，内镜治疗后口服PPI的疗效不劣于静脉给药，两者间30 d再出血率、30 d死亡率、住院时间及输血需求的差异均无统计学意义[37]；期待后续有针对不同风险PUB患者的RCT对上述结果予以证实。对于抑酸药物的选择，近期一项RCT对比了溃疡愈合后口服兰索拉唑(30 mg/d)与法莫替丁(40 mg/d)预防PUB再出血的疗效，结果显示，对于幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)阴性的特发性溃疡患者，两组间2年累积再出血率的差异无统计学意义[38]。通常认为，二次内镜检查可能有助于减少再出血发生。一项纳入了9项RCT共计1 452例患者的meta分析结果显示，单次内镜检查(完成止血)的疗效并不劣于常规行二次内镜检查，两者间再出血率、外科手术、死亡率及输血量的差异均无统计学意义[39]。因此，可选择性地对有再出血证据或怀疑止血不充分的患者进行二次内镜检查。关于内镜止血后恢复饮食的最佳时间，近期一项针对高危(如活动性出血、溃疡处可见血管或有血凝块附着)PUB患者的随机非劣效性试验结果显示，相比延迟(48 h)恢复饮食，止血后早期(24 h)即恢复饮食的患者再出血率更高，未能通过非劣效检验，因此不推荐早期恢复饮食[40]。此外，H.pylori相关PUB患者需行H.pylori根除治疗，但需注意急性出血时H.pylori检测的假阴性率较高，应于止血后复查确认。关于根除治疗开始的时间尚存争议，有研究[18]认为恢复饮食后立即开始经验性根除治疗是最具成本效益的策略。笔者认为，应在出院前开始对H.pylori阳性患者进行根除治疗。

以上是笔者对近年来PUB相关重要研究的回顾和总结，期望这些新的循证医学证据可为临床医师制订诊疗决策提供帮助。PUB的处理涉及消化内科、胃肠外科及放射科等多个学科，患者的个体差异、医疗机构的条件，以及医师的经验和技术水平都可能是影响治疗效果的重要因素，实践中应根据具体情况制订个性化的综合治疗策略。