华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告

刘心昕， 卢 军， 黄益麒， 郭淑萍， 卢 瑛

华氏巨球蛋白血症是一种以骨髓中浆细胞克隆性增生同时伴血清单克隆lgM增高为特征的惰性非霍奇金淋巴瘤[1]，比较罕见，所致的周围神经损害在临床上容易误诊。本文报道1例误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)的华氏巨球蛋白血症，结合既往文献报道对该病所致的周围神经损害进行讨论。

1 病例资料

患者，男，71岁，退休人员，2022年2月9日因“进行性四肢麻木无力伴行走困难6 m，加重2 w”入住我院神经内科。患者近6 m逐渐出现四肢麻木无力，伴行走困难；麻木以肢体远端为主，伴末梢循环差，手指发绀，无力，活动困难，症状进行性加重，近2 w来无法独立下床及行走，双手指及足趾、足底明显紫绀，部分手指指甲发黑、坏死，指端发凉。2022年2月6日至当地中医院住院治疗，具体治疗不详。患者四肢麻木无力情况逐渐加重，现无法独立站立及行走，反复胸闷、气急，在当地中医院住院治疗期间，曾查血气分析示：氧分压59 mmHg，氧饱和度91.5%，考虑呼吸衰竭，经吸氧等对症处理后症状有所改善。以“周围神经病”收治入院。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏75次/min，呼吸20次/min，血压114/74 mmHg。体格检查：神志清楚，精神萎靡，呼之能应，对答切题，桶状胸，胸廓动度减小，脑神经查体正常，双下肢无明显浮肿。双手指及足趾、足底明显紫绀，部分手指指甲发黑、坏死，指端发凉。双下肢足背动脉减弱。颈不抵抗，四肢肌张力不高，双侧肢体肌力4级，肱三头肌、肱二头肌、桡骨膜反射及膝反射及跟腱反射均消失。双侧头面部及肢体针刺觉均减退，基本对称，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。无法独立站立及行走。

入院后2月7日行肌电图检查提示双上下肢周围神经损伤(脱髓鞘+轴索变性，并以前者为主)，双侧尺神经及胫神经F波经反复刺激未引出。2月10日尿敏感肾功能：尿转铁蛋白 4.02 mg/L↑，尿α1微球蛋白 65.71 mg/L↑，尿免疫球蛋白G 20.75 mg/L↑，尿轻链KAPPA 113.02 mg/L↑，尿轻链LAMDBA 39.96 mg/L↑。2月11日脑脊液生化提示，微量蛋白 1564 mg/L↑，结合患者四肢进行性麻木及无力超过8 w、腱反射消失，暂考虑CIDP，予以人免疫球蛋白静滴，甲泼尼龙冲击及多索茶碱平喘治疗，弥可保营养神经，别嘌醇降尿酸、补液、雾化等对症治疗。

患者连续治疗5 d，症状同前，且仍胸闷不适，氧饱和度波动在91%～94%，四肢发绀明显，肺功能障碍加重，遂继续完善检查，2月17日CTA示双下肢足背动脉远端闭塞，双侧腹股沟淋巴结B超提示：双侧腹股沟区淋巴结增大(部分结构不清)。2月25日血免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白G 5.28 g/L↓，免疫球蛋白A 5.10 g/L↑，免疫球蛋白M 66.20 g/L↑，补体3 0.56 g/L↓，轻连Kappa 39.70 g/L↑，轻连Lam 7.35 g/L↑。因患者同时存在肺功能障碍、周围血管循环差，血尿轻链球蛋白均升高，遂考虑巨球蛋白血症相关神经损伤可能。完善骨髓穿刺检查，阅片提示小B细胞淋巴瘤。3月19日完善右腹股沟淋巴结穿刺，病理报告：淋巴组织增生，淋巴结结构欠清。结合临床疑似惰性B细胞淋巴瘤。免疫组化染色结果，A2：CD3(+)、CD7(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD21(+,FDC网)、CD23(+,FDC网)、CD5(+)、CyclinD1(-)、Mum-1(+,散在)、CD43(+)、Bcl-2(+)、Bcl-6(+,灶)、CD10(+,灶)、Ki-67(+,5%)、Kappa(+)、Lambda(+,散在)。免疫固定电泳IgM，kappa+，NGS：CXCR4+,MYD88+,KLHL6+,TNFAIP3+，淋巴结病理及流式分析提示异常克隆性B淋巴细胞增生，骨髓中异常小淋巴细胞增生分子检测结果，A2：EBER(-)。镜下所见(见图1)。明确诊断为华氏巨球蛋白血症。遂转我院血液科于利妥昔单抗600 mg化疗联合苯达莫司汀，护肝、抗过敏、止吐等对症支持治疗。4月1日患者四肢麻木及无力症状较前好转，胸闷不适较前缓解后出院。

图1 光镜下见淋巴组织增生

2 讨 论

华氏巨球蛋白血症是一种以骨髓中浆细胞克隆性增生同时伴血清单克隆lgM增高为特征、临床上罕见的惰性非霍奇金淋巴瘤[1]。早期可表现为四肢乏力、体重下降、头痛等全身症状，随着病情进展，可出现肝脾肿大、出血、贫血、发热、高黏滞血症(视物模糊、头晕)、周围神经损害、宾-尼尔综合征等一系列症状。诊断华氏巨球蛋白血症的主要指标为：(1)血清中单克隆IgM异常升高；(2)骨髓中不定数目异常浆细胞样淋巴细胞增生，无骨质破坏；(3)排除其它类型淋巴瘤[2～4]。Treon等人认为基因检测时MYD88+突变对华氏巨球蛋白血症有重要的诊断意义，是其最常见的基因突变[5]。但该突变并非特异标准，在其它血液系统疾病也能见到，如：脾边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。

CIDP是一种由免疫介导的四肢对称性弛缓型瘫痪性周围神经病，累计脊神经根、周围神经，多数以四肢麻木无力起病为首发症状，慢性起病，超过8 w，四肢腱反射减弱或消失。脑脊液穿刺可见典型的蛋白-细胞分离现象。肌电图检查可见在四肢非易嵌压部位出现神经脱髓鞘改变而出现神经传导速度下降，F波潜伏期延长或无法引出，髓鞘受累严重者可累计轴索，表现为波幅下降、波形离散、传导阻滞[6]。血尿免疫固定电泳和游离轻链检查是CIDP中必不可少的检测项目，用于鉴别M蛋白相关的神经系统疾病，如华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、POEMS综合征、免疫球蛋白轻链型淀粉样变性病。若想要鉴别抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性周围神经病、遗传性压力易感性周围神经病等可完善腓肠神经活检。

此例患者因无糖尿病、酒精中毒、结缔组织疾病等既往史，结合“进行性四肢麻木无力伴行走困难6 m，加重2 w”的主诉、肌电图检查结果及脑脊液穿刺蛋白-细胞分离现象，首先考虑CIDP，虽早期发现尿轻链球蛋白升高，仍未予明显重视，后因免疫球蛋白静滴联合大剂量激素冲击治疗后无效，后开始完善血免疫球蛋白加补体、骨髓穿刺、双侧腹股沟淋巴结病理及流式分析等一系列检查。

华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害多表现为节段性脱髓鞘性，可累计运动及感觉神经，有些患者以下肢损伤为主，少数患者上下肢均受累，少数病例也可以轴突变性、淀粉样浸润为主，与CIDP临床症状及肌电图检查表现相似[7，8]。此例病例因没有重视血尿免疫固定电泳和游离轻链检查，造成了早期的误诊，且免疫球蛋白联合激素冲击治疗对华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害是否有效果尚未有定论[9]，所以目前推荐用含利妥昔单抗的药物化疗治疗。利妥昔单抗治疗是在抗B细胞的表面表达的一种CD20的抗原单克隆抗体，此抗体可与B淋巴细胞CD20抗原反应引起B细胞溶解反应。其联合苯达莫司汀，可通过蛋白质之间的交联作用或者蛋白质与DNA的交联作用抗肿瘤，所以利妥昔单抗治疗联合苯达莫司汀治疗是华氏巨球蛋白血症化疗的首选方案[1]。本文旨在通过该病例报告引起广大临床医生对华氏巨球蛋白血症和CIDP的鉴别意识。