肠促胰岛素类药物治疗帕金森病的研究进展

李煜炫 陈江瑛

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经系统退行性疾病。目前研究证实，II 型糖尿病已经成为帕金森病的独立危险因素。一些抗糖尿病药物，特别是肠促胰岛素可能具有神经保护作用。GLP-1 受体激动剂、GLP-2 受体激动剂、GIP 受体激动剂、GLP-1/GIP 双受体激动剂、GLP-1/GIP/Gcg 三受体激动剂均有文献报道，还有其他药物如二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂等，均通过胰岛素通路起到神经保护作用，本综述主要回顾了近几年帕金森病基于肠促胰岛素相关治疗的研究。

1 帕金森病与胰岛素抵抗

帕金森病（PD）是老年人中第二大常见的神经退行性疾病（仅次于阿尔茨海默病）。目前尚无治愈方法。当前帕金森病的主要治疗选择，包括多巴胺替代疗法等药理学方法，和脑深部刺激等非药理学方法，对疾病的进展影响不大。随着时间的推移，患者会出现多巴胺难治性问题或症状恶化，从而影响他们的生活质量。因此，开发有效的药物仍然是帕金森病研究的重要目标。

流行病学研究表明II 型糖尿病患者患PD 的风险增加，症状更加严重，而PD 患者中胰岛素抵抗或糖耐量异常的比例也较高，脑胰岛素抵抗可能是PD 的发病机制之一。目前II 型糖尿病（T2DM）和PD 可能的共同病理生理机制并未完全阐明，胰岛素抵抗可能通过影响线粒体功能，神经炎症以及参与α-syn 聚集，改变认知参与了PD 的发病及进展。胰岛素通路目前已经成为一个新的PD 治疗靶点。

2 肠促胰岛素

2.1 GLP-1 受体激动剂胰高血糖素样肽1（Glucagonlike peptide-1，GLP-1）是一种内源性促胰岛素激素，GLP-1主要由肠道内分泌L 细胞分泌的一种神经递质，似乎对神经再生及凋亡起到一定作用。然而，GLP-1 的半衰期较短，在体内很快被DPP-IV 降解。为克服这一难题，目前已经有两种药物被研发出来。第一种是DPP-IV 抑制剂，它通过抑制体内GLP-1 的降解来提高GLP-1 的血浆浓度。第二种是GLP-1 受体激动剂：与天然GLP-1 结构相似并激活GLP-1 受体的多肽。

研究发现外周给予GLP-1 类似物如exendin-4、利拉鲁肽（Liraglutide）、albiglutide 和利克塞那肽（Lixisenatide），除了albiglutide 外，都对DPP-IV 具有耐酶性，通过血脑屏障（BBB），并与脑内GLP-1 受体结合，它们发挥神经营养和神经保护作用，改善认知。Exendin-4 目前已经在PD 患者的II 期临床试验中表现出良好的效果［1］。Exenatide 是exendin-4 的人工合成版本，在Exenatide 基础上改进的Liraglutide 和Lixisenatide 也 被 证 实 有 神 经 保 护 作 用。Val（8）GLP-1（glu-PAL）是GLP-1 在第八位氨基酸取代形成的，半鲁肽（semaglutide）/ Ozempic 是在Liraglutide 基础上进行了改进，两者相较之前拥有更长的半衰期，且在MTPT 诱导的PD 小鼠模型中表现出良好的的神经保护作用［2，3］。

GLP-1 受体还存在另一个内源性配体-氧调节蛋白（Oxyntomodulin，OXM）。在Liu 等人的研究中，测试了OXM 类似物D-Ser2-氧突调节蛋白（Oxy）在MTPT 诱导的PD 小鼠模型的中的效果，结果表示Oxy 激活了GLP-1 受体，明显改善了PD 小鼠模型的运动障碍，恢复了黑质中多巴胺合成酶酪氨酸羟化酶（TH）阳性的神经元数量以及纹状体中酪氨酸羟化酶（TH）的表达水平，显示出良好的神经保护效果［4］。

DPP-IV 抑制剂目前作为一种抗糖尿病药物投入到临床试验中。DPP-IV 抑制剂可防止老年糖尿病引起的黑质纹状体多巴胺能系统的进行性损害，降低帕金森病发病率。维格列汀、西格列汀目前在PD 大鼠模型中得到积极的效果［5，6］。

2.2 GIP受体激动剂 胃抑制多肽（Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide ，GIP）是第一个从肠道黏膜提取物中分离出来的肠促胰岛素。在中枢神经系统中，GIP 广泛分布于多个大脑区域，GIPR 的激活可能促进神经细胞的增殖和再生。由于GIP 在血液中被DPP-IV 快速降解，目前已经开发出几种耐酶GIP 类似物，如D-Ala2GIP 和D-Ala2-GIP-GLU-PAL。优化的GIP 类似物具有良好的脑穿透性和血浆稳定性，可以缓解PD 小鼠模型的运动障碍［7，8］。越来越多有效、稳定和血脑屏障穿透性GIP 类似物的出现，为PD 患者提供了希望。

2.3 GLP-2 受体激动胰高血糖素样肽2（Glucagon-like peptide-2，GLP-2）是一种33 个氨基酸的肽。在中枢神经系统，它可以穿过血脑屏障，与特定的GLP-2 受体（GLP-2R）结合而发挥神经保护作用。Su 等人报道了一种人工合成的GLP-2 类似物，可以保护SH-SY5Y 和neuro2a 细胞免受MPP+诱导的线粒体损伤、自噬损伤和凋亡［9］。最新研究发现了一种GLP-2 受体激动剂GLP-2 类似物Gly（2）-GLP-2，可以改善MPTP 诱导的黑质线粒体功能障碍以及NLRP3 炎症小体介导的神经炎症［10］，目前还需进一步研究其他PD 动物模型的情况，虽然GLP-2 受体激动剂在PD 模型中的保护作用和机制尚未研究清楚，但不可否认其拥有良好的治疗前景。

2.4 GLP-1/GIP 双受体激动剂目前新型的双激动剂肽已被开发用于治疗糖尿病。相比单受体激动剂，GLP-1 和GIP 双受体的激动剂可能更能成为保护神经元的优质策略。DA-JC1 作为一种新型双受体激动剂，已被证实可以改善PD 小鼠模型的运动症状，在与GLP-1 类似物、GIP 类似物、氧调节蛋白的比较中展现出更强的神经保护效果［11］，目前效果更优越的双受体激动剂均已被开发出来（DA-JC4、DA-CH5）。在与Exendin-4，Liraglutid 等的比较中，DA-JC4、DA-CH5 在剂量反应、脑穿透性及改善自噬障碍等方面均有较好的反应［12，13］。可以预测DA-JC4 和DACH5 有望成为治疗PD 更优越的药物治疗手段。

2.5 GLP-1/GIP/Gcg 三受体激动剂由胰岛α 细胞分泌的胰高血糖素（Glucagon，Gcg）被认为是胰岛素的反调节激素。Gcg 受体在大脑中表达，目前激活GLP-1、GIP 和Gcg 受体的三作用激动剂被开发用于改善啮齿动物的肥胖，调节血糖水平以及治疗代谢紊乱。在阿尔兹海默症（AD）小鼠模型中，GLP-1/GIP/Gcg 三受体激动剂也可以改善小鼠认知障碍，减少病理损伤，发挥神经保护作用［14］。最近发现在轻度创伤性脑损伤（mTBI）的细胞和小鼠模型中这种三受体激动剂也具有神经营养和神经保护作用［15］。目前仍在开发不同种类GLP-1/GIP/Gcg 三受体激动剂，此类药物是否在帕金森病患者中有效仍未有定论，三受体激动剂在帕金森病的治疗还缺乏实验基础。

总之，目前越来越多肠促胰岛素类药物在动物实验、细胞实验及临床试验中取得积极的治疗效果，如GLP-1 类似物、GLP-2 类似物、GIP 类似物、双/三受体激动剂和DPPIV 抑制剂等。我们可以根据每种药物的作用机制，最大化其药物优势。随着越来越多的药物被开发出来，必然会帕金森病患者带来福音。