幽门螺杆菌及其相关胃黏膜病变与结直肠肿瘤的相关性分析

胡旭辉, 饶文辉, 袁 辉, 陈丽莎, 许良锋, 陈惠新

(广东省惠州市中心人民医院 消化内科, 广东 惠州, 516001)

结直肠肿瘤的发生发展大多遵循“腺瘤→腺癌”的演变规律, 80%～90%的结直肠癌由腺瘤发展而来，结直肠腺瘤是结直肠癌的首要可治愈癌前病变[1]。幽门螺杆菌(Hp)是革兰阴性微需氧的螺旋状杆菌，人群普遍易感，定植于胃黏膜可诱导慢性炎症，中国人群Hp感染率约为50%[2]。Hp感染可导致消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃癌及胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，但Hp感染与结直肠肿瘤的关系尚无统一结论，有学者[3-4]认为Hp感染是结直肠肿瘤的危险因素，但也有研究[5-6]显示Hp感染与结直肠肿瘤并无相关性。就理论上而言，Hp感染持续时间越长，胃黏膜病变就越重, Hp感染在胃黏膜微环境中发生一系列炎症反应并影响胃微生物群组成，可能与肠道微生物群改变有关，从而出现新的胃肠道菌群平衡[7]。本研究探讨Hp及相关胃黏膜病变与结直肠肿瘤的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年11月—2020年10月在惠州市中心人民医院进行胃肠镜检查和胃黏膜活检快速尿素酶试验(RUT)患者的临床资料。纳入标准: ① 患者年龄≥40岁; ② 结直肠肿瘤、胃增生和胃肿瘤性病变患者均由病理组织学检查明确诊断。排除标准: ① 结直肠息肉病理诊断为非腺瘤性息肉(增生性息肉、炎性息肉、炎性肠病、结肠黑变病等)，以及结直肠多发腺瘤中的家族性腺瘤病、魏纳-加德娜综合征/神经胶质瘤息肉综合征者; ② 既往接受过Hp根除治疗者及近4周内服用过质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗生素、铋剂、非甾体类抗炎药者; ③ 有消化道黏膜下肿物者及其他部位恶性肿瘤病史者; ④ 有胃肠道手术病史或肠息肉切除病史者; ⑤ 因失访而不能获得既往用药史、疾病史者; ⑥ 肠道清洁度较差而影响观察者; ⑦ 伴有严重的心肺功能不全或肝肾功能衰竭患者。

根据纳入与排除标准，本研究共选取1 188例患者，将其中439例患者设为结直肠肿瘤组，男226例，女213例，年龄40～75岁，中位年龄56岁，结直肠腺瘤患者404例，结直肠腺癌患者35例; 将其余749例无结直肠肿瘤患者设为对照组，男250例，女499例，年龄40～70岁，中位年龄49岁。2组患者在性别、年龄方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

1.2 研究方法

胃肠镜检查仪器分别为奥林巴斯电子胃肠镜。结肠镜发现病变均行活检，根据内镜及病理结果，记录肿瘤的部位、大小、数量、病理分型、病理严重程度、分化程度等。根据肿瘤发生位置分为右半结肠、左半结肠及直肠、全结直肠共3个部分，右半结肠包括横结肠近肝曲、升结肠、回盲部，左半结肠包括横结肠中段、横结肠脾曲、降结肠、乙状结肠。将腺瘤分为非进展期腺瘤和进展期腺瘤。进展期腺瘤是指满足以下1项或者多项条件的腺瘤: ① 含有绒毛成分; ② 直径≥10 mm; ③ 有高级别上皮内瘤变或者重度异型增生。上述条件均不满足为非进展期腺瘤。所有研究对象行胃镜检查，慢性胃炎诊断依据《中国慢性胃炎共识意见》[8]中的内镜标准，内镜下观察到的严重慢性胃炎以及胃炎病变外的其他病变(例如胃息肉、胃溃疡)需行病理组织检查，以病理诊断为准。胃增生性病变包括胃黏膜肠化生及胃非肿瘤性息肉，胃肿瘤性病变包括胃黏膜不典型增生、腺瘤性息肉。胃镜检查时，取胃黏膜活检进行RUT, RUT阳性者为Hp感染阳性, RUT阴性者为无Hp感染。腺癌分化程度: 病理组织学检查显示瘤细胞分化接近正常细胞(腺管或筛状结构)为高分化; 瘤细胞为实性巢状、片状、条索状结构且无明确腺管分化为低分化; 介于高分化与低分化特征之间为中分化。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 Hp感染与结直肠肿瘤的关系

对照组749例患者中, Hp阳性223例, Hp阴性526例; 结直肠肿瘤组439例患者中, Hp阳性202例, Hp阴性237例。Hp阳性患者结直肠肿瘤的发生率为47.53%(202/425), 高于Hp阴性患者的31.06%(237/763)。Pearson相关系数分析显示, Hp感染与结直肠腺瘤、结直肠腺癌呈显著正相关(r=0.525、0.299,P<0.05)。采用Logistic回归分析并校正年龄、性别因素后, Hp感染是结直肠腺瘤、结直肠腺癌发生的危险因素(OR=1.924, 95%CI:1.485～2.491,P<0.001;OR=2.045, 95%CI: 1.014～4.127,P=0.046)。

2.2 Hp感染与结直肠肿瘤临床病理特征的关系

将404例结直肠腺瘤患者分为Hp阴性组218例和Hp阳性组186例，分析2组Hp感染与腺瘤临床病理特征的关系，结果显示, 2组年龄、腺瘤数量、腺瘤大小比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 Hp感染与结直肠腺瘤临床病理特征的关系

将35例结直肠腺癌患者分为Hp阴性组19例和Hp阳性组16例，其中3例患者缺少腺癌分化程度资料。分析Hp感染与临床病理特征的关系，结果显示, 2组在年龄、性别、腺癌部位、腺癌分化程度方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 Hp感染与结直肠腺癌临床病理特征的关系

2.3 Hp相关胃黏膜病变与结直肠肿瘤的相关性

本研究未发现胃黏膜完全正常的患者，根据内镜及病理诊断结果，将胃黏膜病变大致分为3种，分别是慢性胃炎(n=812)、胃增生性病变(n=263)以及胃肿瘤性病变(n=113)。

2.3.1 Hp阳性慢性胃炎与结直肠肿瘤的关系: 812例慢性胃炎患者中, Hp阳性287例, Hp阴性525例。Hp阳性慢性胃炎与结直肠腺瘤具有相关性(OR=2.146, 95%CI: 1.556～2.960,P<0.001); 结直肠腺瘤患者在腺瘤数量、腺瘤大小、腺瘤病理严重程度、腺瘤病理分型、腺瘤临床分期方面的Hp阳性慢性胃炎比率均高于无结直肠肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05); Hp阳性慢性胃炎是结直肠腺瘤数量多发的危险因素(P<0.05)。结直肠腺癌患者Hp阳性慢性胃炎比率与无结直肠肿瘤患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 Hp阳性慢性胃炎与结直肠肿瘤发生风险的关系

2.3.2 Hp阳性胃增生性病变与结直肠肿瘤发生的关系: 本研究有54例Hp阳性胃增生性病变患者, 554例Hp阴性非胃增生性病变的患者。Hp阳性胃增生性病变与结直肠腺瘤相关(OR=2.967, 95%CI: 1.623～5.426,P<0.001); 结直肠腺瘤患者在腺瘤大小、腺瘤病理严重程度、腺瘤病理分型、腺瘤临床分期方面的Hp阳性胃增生性病变比率均高于无结直肠肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05); 单发腺瘤与Hp阳性胃增生性病变无相关性(P=0.12); Hp阳性胃增生性病变是结直肠腺瘤多发的危险因素(P<0.05); 结直肠腺癌患者Hp阳性胃增生性病变比率与无结直肠肿瘤患者比较，差异无统计学意义(P=0.069)。见表4。

表4 Hp阳性胃增生性病变与结直肠肿瘤发生风险的关系

2.3.3 Hp阳性胃肿瘤性病变与结直肠肿瘤的关系: 本研究有84例Hp阳性胃肿瘤性病变患者, 734例Hp阴性非胃肿瘤性病变的患者。Hp阳性胃肿瘤性病变与结直肠腺瘤相关(OR=2.734, 95%CI: 1.679～4.454,P<0.001); 结直肠腺瘤患者在腺瘤大小、腺瘤病理严重程度、腺瘤临床分期方面的Hp阳性胃肿瘤性病变比率均高于无结直肠肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05); 单发腺瘤(P=0.968)、含绒毛状腺瘤(P=0.114)与Hp阳性胃肿瘤性病变无相关性; Hp阳性胃肿瘤性病变患者较Hp阴性非胃肿瘤性病变患者发生结直肠腺癌的比率更高，差异有统计学意义(P=0.019)。采用多因素Logistics回归模型并校正年龄、性别因素后, Hp阳性胃肿瘤性病变患者较Hp阴性非胃肿瘤性病变患者发生结直肠腺癌的比率的差异无统计学意义(OR=3.062, 95%CI: 0.880～10.562,P=0.079)。见表5。

表5 Hp阳性胃肿瘤性病变与结直肠肿瘤发生风险的关系

3 讨 论

研究[9]显示Hp感染与胃外病变相关，例如结直肠肿瘤。荟萃分析[10]显示Hp感染可以促进结直肠肿瘤的发生，在行Hp根除治疗后，结直肠肿瘤的复发风险降低[11]。结直肠肿瘤主要分为结直肠腺瘤和结直肠腺癌，结直肠腺瘤进一步恶化可进展为结直肠腺癌。本研究发现Hp感染与结直肠腺瘤、结直肠腺癌的发生呈正相关(r=0.525、0.299), 经校正年龄、性别等因素后, Logistic回归分析显示Hp感染是结直肠腺瘤及结直肠腺癌发生的危险因素(OR=1.924、2.045,P<0.05)。

本研究探讨Hp感染与结直肠腺瘤及结直肠腺癌临床病理特征的关系，结果显示，在结直肠腺瘤患者中, Hp阳性可促进腺瘤发生, Hp阳性与Hp阴性患者在腺瘤数量和大小方面的差异有统计学意义(P<0.05), 即Hp感染与结直肠腺瘤直径、腺瘤数量呈正相关(OR=1.492、1.730,P<0.05)。研究[12]表明, Hp感染的患者随着结直肠息肉的体积增大，其癌变率也随之增高，这符合Hp感染导致结直肠腺瘤患者病情加重的规律。有学者[13]认为Hp可随食物移动至肠道，可直接作用于结直肠黏膜，促进结直肠黏膜的异型增生。此外，Hp可诱导胃泌素的分泌，高胃泌素血症可促进结直肠黏膜的增殖，影响腺瘤的大小及数量[14]。本研究在结直肠腺癌患者中未发现Hp感染与结直肠腺癌部位、分化程度等临床病理特征存在相关性，分析原因可能与本研究结直肠腺癌患者数量较少(35例)有关。

既往研究[15-17]显示, Hp相关胃黏膜病变与结直肠肿瘤的关系存在争议。本研究将胃黏膜病变分为慢性胃炎、胃增生性病变和胃肿瘤性病变，结果显示, Hp相关胃黏膜病变患者结直肠腺瘤的发生率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。Hp感染与胃癌的关系已经得到证实，在1%～3%的Hp感染个体中可发生胃癌[18], 胃黏膜不典型增生则是胃癌的“临界性病变”。本研究结果显示, Hp阳性合并胃肿瘤性病变(包括不典型增生)患者有更高的结直肠腺瘤发生风险，提示Hp感染可能对胃肠道有较强的促癌作用，或可解释与胃癌相关的最常见的同步性肿瘤是结直肠肿瘤[19]。本研究未发现Hp阳性合并胃肿瘤性病变与结直肠腺癌间的关联，与KIM Y J等[20]报道的大肠癌患者中胃癌的发生率不高于一般人群的结果一致。

Hp相关胃黏膜病变与结直肠肿瘤发病的相关机制可能为: ① Hp感染合并严重的胃黏膜病变提示患者经历较长时期的Hp感染，此类患者可能出现更高水平的胃泌素血症，血清胃泌素升高可诱导肿瘤细胞增殖，减少凋亡，从而促进结直肠肿瘤的发生与发展[21]。② 长期Hp感染使腺体萎缩，胃酸分泌减少导致结直肠微生物菌群紊乱，肠道菌群的过度生长可能促进结直肠细胞的癌变[22]。③ Hp感染会损害胃黏膜正常功能，导致部分有毒物质和病原体进入肠道，对胃肠道造成直接损害。对于Hp感染的患者，特别是合并有严重胃黏膜病变的患者，有必要进行结直肠镜检查和监测。根除Hp及治疗胃黏膜病变不仅能减少胃恶性肿瘤的发生，也可能降低结直肠肿瘤的发生。

综上所述，本研究发现Hp感染是结直肠肿瘤的危险因素，会影响结直肠腺瘤的大小和数量。Hp相关胃黏膜病变(慢性胃炎、胃增生性病变、胃肿瘤性病变)与结直肠腺瘤发生及发展相关，可为Hp和结直肠肿瘤的关系提供可靠的临床依据。