白细胞介素-17A调节自噬活性影响疾病发生和发展的研究进展*

夏彤， 苏冠华， 王朝晖

华中科技大学同济医学院附属协和医院 1老年科， 2心血管内科(湖北武汉 430022)

白细胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)是一种由CD4+辅助T(Th17)细胞、CD8+辅助T(Tc17)细胞、其他固有免疫细胞如γδT细胞、自然杀伤细胞、淋巴组织诱导物样(LTi-like)细胞等多种免疫细胞分泌的细胞因子[1]。 IL-17A在许多不同疾病的病理生理过程中都有表达，但其所发挥的作用因浓度、部位、疾病阶段不同而有所差异，被称为免疫系统中的一把“双刃剑”。在炎症反应早期，IL-17A能够诱导促炎因子(如白细胞介素-6、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α)、趋化因子(如趋化因子1、趋化因子8、趋化因子配体20)、金属蛋白酶和某些拮抗蛋白(如防御蛋白、黏蛋白)的分泌，从而迅速调动免疫系统，清除病原体，起到宿主防御的作用[2]；然而，异常的IL-17A表达在一些自身免疫性疾病(如银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等)中介导炎症反应，加重组织损伤。除此之外，IL-17A还在不同类型和不同阶段的肿瘤发生过程中起到或抑制或促进的双向调节作用[3]。自噬(autophagy)是一种广泛存在于真核生物细胞中的一种程序化的细胞代谢过程。自噬通过溶酶体降解细胞内异常聚集的蛋白质和受损、变性坏死或衰老的细胞器，既可以参与维持内环境稳态、调节和预防疾病发生，又可以回收降解产物以供机体再次利用。在发生细胞内外应激、饥饿、生长因子匮乏、内质网应激和病原体感染等情况时，自噬水平都会相应升高。自噬依据溶酶体结合待降解物的不同方式主要分为3种类型，即巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬，其中以巨自噬为最经典、研究最广泛的一种，其特征为形成杯状双层膜结构的自噬体，自噬体外膜与溶酶体膜结合成为自噬溶酶体，内膜及其内容物则被降解消化，本文所述自噬即为此种类型。研究发现，IL-17A发挥作用的方式与自噬过程存在许多共同的信号通路，可能存在相互作用。目前已证实，IL-17A能够通过调节自噬水平来影响心肌纤维化/心室重构、肺纤维化、肝纤维化、炎症性疾病、自身免疫性疾病和肝癌等多种疾病的进程，现就其研究现状作一综述。

1 IL-17A、自噬与纤维化

纤维化是一种以器官实质细胞减少、组织内细胞外基质(extracellular matrix，ECM)异常增多和过度沉积，导致纤维结缔组织增多，进而影响组织器官功能为特征的病理过程。虽然纤维化是早期组织修复和维持受损器官完整性所必需的，但在慢性纤维化过程中，ECM生成细胞数量持续增加，大量ECM和非结构性蛋白聚集产生的过度瘢痕会严重限制组织器官的功能，甚至造成器官结构破坏的不良后果[4-5]。

1.1 心肌纤维化与心室重构 在各种慢性心血管疾病中，心肌肥厚、心肌纤维化与心室重构是造成心律失常、心脏功能障碍，最终心力衰竭和死亡的重要原因。心肌纤维化分为实质性纤维化与间质纤维化两种类型。实质性纤维化由心肌细胞坏死引起，主要发生于心肌炎、心肌梗死和肥厚型心肌病等；间质性纤维化则常发生于退行性病变和高血压性心脏病[6]。由于胶原纤维沉积过多和排列紊乱，心肌收缩舒张功能障碍，心脏无法发挥正常功能。

研究发现，IL-17A能加重心肌梗死后心肌重构过程中的心肌细胞纤维化和心肌细胞凋亡[7]。而自噬在心血管疾病中扮演的角色具有两面性：一方面，维持一定水平的自噬能够增强健康心肌细胞的生存能力，自噬的表达增加有助于肥大心肌恢复健康状态，并且自噬对梗死后的心肌具有一定的保护作用[8]，适当上调的自噬可以减缓心肌纤维化[9]；另一方面，也有研究发现在压力超负荷型心肌肥厚中，过表达的自噬能够加重心肌纤维化和心肌肥厚，促进心脏重构、功能障碍和心力衰竭的发生[10-12]。 这可能是因为自噬的水平由于疾病的病因不同、发展阶段不同而有所差异，其发挥的作用也不尽相同。因此，在心肌细胞中维持自噬的平衡非常重要。

Hu等[13]发现，在心肌缺血再灌注损伤过程中，IL-17A可能通过调控B细胞淋巴瘤蛋白-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表达抑制心肌细胞的自噬活性，使心肌细胞活力降低、凋亡增加。另一项研究在自身免疫性心肌炎小鼠模型中发现，IL-17A能够通过诱导B细胞自噬参与浆细胞的分化，促进自身抗体的产生，从而使心肌炎加重[14]。由此可见，IL-17A可能通过影响心肌细胞和免疫细胞的自噬活性参与介导心脏重构。

1.2 肺纤维化 肺纤维化是一种高度异质性的难治性肺部疾病，不仅致死率高而且治疗手段有限，瘢痕形成导致肺组织呈现进行性加重且不可逆的损伤，最终导致器官功能衰竭。

Wilson等[15]在特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的支气管肺泡灌洗液中发现IL-17A的含量增加，IL-17A和转化生长因子-β能够协同诱导肺纤维化的发生。而尽管一些自噬相关途径被激活，IPF患者的自噬表达却并未增加[16]。有研究通过在小鼠气管中注射博来霉素或二氧化硅的方式，诱导构建小鼠肺纤维化模型，结果相较对照组，模型鼠IL-17A水平上调而自噬表达减少；进一步实验证实IL-17A可以抑制自噬的活化、减少胶原蛋白的降解，促进肺组织纤维化[17]。后续的研究也证明IL-17A是通过减少Bcl-2的降解，抑制肺上皮细胞的自噬而加重纤维化[18]。上述研究表明阻断或抑制IL-17A的活性可能是治疗肺纤维化的潜在靶点。

1.3 肝纤维化 肝纤维化是肝脏慢性损伤的一种修复愈合反应，存在于许多慢性肝脏疾病过程中，如病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸虫病等。持续的损伤与炎症刺激可能导致肝纤维化进展为肝硬化，增加肝功能衰竭与肝癌的易感性。

肝星状细胞可以分化为能够分泌胶原蛋白的成纤维细胞，是肝纤维化的主要效应细胞。IL-17A可激活STAT3信号通路，直接诱导肝星状细胞产生Ⅰ型胶原，促进肝纤维化的发生[19]。同时，在肝星状细胞激活过程中，自噬水平也显著增加[20-21]。 Zhang等[22]通过构建胆管结扎及硫代乙酰胺注射诱导的小鼠肝纤维化模型，发现IL-17A可通过STAT3信号通路抑制肝细胞自噬，促进肝纤维化发生，阻断该通路则可能为治疗肝纤维化提供益处。

2 IL-17A、自噬与自身免疫性疾病

2.1 类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节疼痛、肿胀以及滑膜细胞增生导致的关节破坏甚至功能丧失，其严重程度与滑膜增生的程度密切相关。成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast like synoviocytes，FLSs)能够分泌细胞因子、炎症因子和降解细胞外基质的蛋白水解酶，介导关节病变的迁移扩展，是参与RA发展的一类非常重要的细胞[23]。Chang等[24]的研究发现IL-17A能通过激活STAT3通路上调自噬，促进FLSs的肿瘤样增殖，加速RA的病程。与之相似，Kim等[25]的研究表明IL-17A介导自噬水平上调，导致FLSs的线粒体功能障碍、细胞凋亡减少，FLSs的生存能力提高，从而加重关节滑膜病变。以上研究表明，对IL-17A和自噬水平的调节可能成为治疗RA的潜在靶点。

2.2 银屑病 银屑病是一种以角质形成细胞(keratinocytes，KC)过度增生和异常分化为基础的自身免疫性疾病，不仅能够导致严重的皮肤炎症反应，引起瘙痒、脱屑等症状，还能引起血管内皮功能障碍和氧化应激增加，导致高血压、左室肥大，增加心血管疾病的病死率[26]。异常的KC触发免疫反应并促进炎症的发生，是银屑病发病的中心环节。实验表明，KC的自噬水平与银屑病的严重程度呈正相关，KC能够以自分泌高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)的方式调控银屑病皮损中自噬对IL-17A表达的影响[27]。然而，另一项研究显示，在KC中，IL-17A可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，以抑制自噬小体形成和促进自噬溶酶体形成的方式降低细胞自噬水平，促进胆固醇降解，加重银屑病患者皮肤炎症反应[28]。以上两个结论似乎并不一致，事实上，银屑病的发生发展机制是非常复杂的，尽管IL-17A可以通过中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)和选择性的自噬途径造成 T细胞非依赖性的表皮增生，但是这种效应可能被T细胞和IL-23等其他影响因素的作用掩盖[29]。以上证据提示IL-17A和自噬在银屑病发病中的作用并不是单向的，且不同的IL-17A和自噬水平产生的效应并非一成不变，而是与其他影响因素综合起来发挥作用。

2.3 炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，慢性反复性发作的腹痛、腹泻和消化道出血使患者罹患消化道肿瘤的风险大大增加。在使用葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中，IL-17A、自噬相关蛋白LC-3Ⅱ和Beclin1表达增加而Bcl-2表达减少，结肠上皮的自噬小体数目增加，自噬活性增强[30]。另一项实验发现，自噬可以通过增加跨膜紧密连接蛋白claudin-2的降解来增强肠上皮紧密连接蛋白的屏障功能，而IL-17A等炎性因子可以诱导自噬的慢性抑制，上调IBD患者claudin-2的表达，导致屏障功能减弱，加重肠道炎症[31]。由此我们可以推测，在IBD炎症早期，自噬可能通过增强肠道上皮的屏障功能来防止肠道感染的发生，而随着IL-17A水平的升高，自噬的保护作用受到抑制，导致肠道的炎症反应加重。

2.4 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种全身性的、累及多器官的自身免疫性疾病，其发病与遗传、环境影响、激素、性别、感染和免疫异常有关。一些实验观察到SLE患者Th17细胞增多，血清IL-17A水平升高[32]，T细胞和 B细胞自噬水平升高并且自噬水平与SLE的活动性相关[33]，表明IL-17A和自噬的失调与SLE的发病机制有关。Frangou等[34]发现，在SLE活动期，缺氧和某些应激反应蛋白增加等因素能够使患者中性粒细胞的自噬水平升高，驱动中性粒细胞增多并大量聚集，形成NETs，导致细胞过度死亡，继而诱导组织因子和IL-17A分泌增加，致使多器官内的炎性栓子形成和组织纤维化加重。而氯喹可以发挥抑制自噬的作用逆转这一效应，恢复Th17和Treg细胞的免疫平衡，减少IL-17A分泌，减轻SLE的症状[35]。

3 IL-17A、自噬与肝癌

原发性肝癌是癌症中较为常见且预后较差的一种，由于临床症状不明显、缺乏特异性标志物而难以在早期被发现。研究发现， IL-17A表达增加和自噬水平降低可能参与了肝癌的疾病过程[36]。有学者观察到，相较未进行治疗的肝癌患者，接受抗肿瘤药奥沙利铂治疗的患者IL-17A与IL-17A受体显著增多。进一步细胞实验表明，IL-17A通过JAK2/STAT3通路诱导细胞自噬，导致肝癌细胞凋亡敏感度下降、对奥沙利铂的耐药性增强[37]。Guo等[38]也发现肝细胞癌中的M2巨噬细胞能够大量分泌IL-17A，激活分子伴侣介导的自噬并抑制细胞周期蛋白D1，从而抑制奥沙利铂引起的细胞凋亡，加速肝细胞癌的进展和扩散。在饥饿状态下的肝癌细胞中， IL-17A通过激活TAB2/p38 MAPK和TAB3/p38 MAPK通路抑制自噬，防止自噬性细胞死亡，并且能够促进癌细胞迁移，参与原发性肝癌的扩散和转移[36]。另一项类似的研究还发现IL-17A通过抑制Bcl-2的降解抑制自噬，从而延长肝癌细胞的生存时间，同时，IL-17A-Bcl-2-Beclin1-自噬轴是参与肝癌发生的重要通路[39]。以上研究将有助于寻找肝癌早期诊断和有效治疗的新方法。

4 IL-17A、自噬与其他疾病

IL-17A通过调节自噬活性还参与了骨关节病、出血性/缺血性脑损伤、白癜风、支气管哮喘、结核分枝杆菌感染等其他多种疾病和病理过程。

例如，在破骨细胞发生过程中，低水平的IL-17A可以增强破骨细胞前体的自噬活性，刺激破骨细胞的生成和分化，介导骨吸收，自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可以抑制IL-17A介导的破骨细胞形成；而随着浓度的升高，IL-17A则逐渐转而发挥抑制自噬的作用，产生截然相反的效应[40-42]。IL-17A可以诱导小胶质细胞自噬和炎症，改善出血性脑损伤患者的神经功能[43]；但在缺血性脑损伤中，IL-17A则通过Src-PP2B-mTOR途径介导自噬，加重神经元的损伤[44]。IL-17A还能介导黑素细胞的自噬性凋亡，参与白癜风的发病过程[45]。自噬缺乏会导致IL-17A依赖的肺部炎症，自噬受损可引起Th17极化和IL-17A分泌增多，诱发难治性哮喘和导致使用激素治疗的哮喘患者糖皮质激素抵抗[46]。在对结核分枝杆菌产生较强免疫反应的患者中，IL-17A能够上调自噬水平，促进结核分枝杆菌的杀灭[47]。此外，IL-17A还可以诱导RAW 264.7巨噬细胞的自噬，促进地分枝杆菌的清除，并且可能在其他类型的病原体感染中发挥作用[48]。

5 展望

总之，IL-17A与自噬参与了多个组织器官和多种类型疾病的病理生理过程，在不同类型的疾病以及同一疾病发展的不同阶段能够发挥不同的作用。IL-17A对自噬的调节过程涉及繁杂的影响因子和信号通路，所产生的效应也是复杂多样的，对其具体分子机制更深入的研究有助于更全面地认识相关疾病的发生发展，并且为疾病的诊断和治疗提供新的靶点和思路。

利益相关声明：论文所有作者共同认可论文无相关利益冲突。

作者贡献说明：夏彤进行了论文起草，苏冠华和王朝晖进行了论文修改与指导，夏彤和苏冠华进行了文献查阅。