牛建昭教授中医调周序贯疗法在IVF-ET技术中的临床应用

何军琴，牛建昭

(1.首都医科大学附属北京妇产医院，北京 100026；2.北京中医药大学，北京 100029)

牛建昭，北京中医药大学教授，博士生导师，首都国医名师，享受国务院政府特殊津贴专家，全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事妇科临床、教学、科研近50年，擅长治疗各种妇科疑难杂症，尤其在治疗反复IVF-ET失败方面颇有建树。

不孕不育严重影响育龄夫妇身心健康[1]，辅助生殖技术的问世与不断发展为之带来希望[2-3]。目前体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)在不孕症中应用广泛，但并发症相对较多[4-5]，临床妊娠率欠佳[6]。中医药除了传统的调经、助孕、安胎作用外，还在生殖技术(Assisted reproductive technology,ART)中有降低西药和ART不良反应[7]、改善卵细胞质量、诱导排卵、改善子宫内膜容受性[8-10]、提高临床妊娠率的疗效。牛建昭教授将中医调周序贯疗法应用于IVF-ET技术全周期，提倡中医药配合IVF-ET和西药治疗，注重降调期、月经期、卵泡发育期、排卵期/取卵期、着床期、胚胎着床成功、胚胎着床失败等不同时期应用不同的中医治疗原则。笔者有幸作为师承学员随诊两年，现总结牛老中医调周序贯疗法在IVF-ET技术全周期中的应用经验，笔墨如下，以飨读者。

1 分期治疗是提高IVF-ET成功率的重要基础

《素问·上古天真论》中论述了肾与生殖的密切关系，认为肾气盛，天癸至，冲任通盛，月经才能如期而至，在适当的条件下方能孕育。朱丹溪也提到“求子之道，莫如调经。”以上均强调了月经与女性受孕密切相关。女性月经本具有周期节律性，良好的月经是卵泡质量佳、排卵正常和子宫内膜良好的外在反映，月经的周期、经量、经质、经期、伴随症状等出现异常均可能是排卵异常或者子宫内膜异常的表现，从中医角度讲为脏腑功能失常或气血失调，影响冲、任、督、带所致[11]。正常规律的月经是女性生殖机能成熟的标志，也是经带胎产乳的必备前提，因此月经调畅是女性受孕的根本。在月经的不同时期运用中医药进行分期治疗是提高IVF-ET成功率的重要基础。

2 分期治疗的中医理论依据

根据月经周期不同阶段随肾之阴阳及气血变化可分为行经期、经后期、经间期和经前期四个时期[12]。行经期即月经期，是子宫由满而泻，渐至空虚，重阳转阴的过程。经后期即西医所说的增殖期，此期卵泡生长，雌激素水平逐渐升高，子宫内膜开始修复作用。从中医的角度讲，此期血海空虚渐复，子宫藏而不泻，呈阳生阴长的状态。经间期即排卵期，是重阴转阳，阴盛阳动之时，此期子宫内膜不断增厚，同时卵泡成熟破裂而排卵。中医认为，阴阳转化、阳气发动，为交合种子之良时，故称为“氤氲之时”。经前期即分泌期，此期子宫内膜受雌孕激素的影响继续增厚，子宫腺体增大，呈分泌状态，为受孕着床做准备。从中医的角度来看，此期阴生阳长渐至重阳，到经前期的后期，阴阳俱盛，气血充盈，以备子育胎，若已受孕，经血聚集以滋养胚胎，子宫不再外泄，故月经不潮；若未受孕，则蓄极而泄，旧去新生，月经来潮。

3 牛建昭教授分期治疗的具体方法

牛建昭教授提出在IVF-ET术前需要使用西药对女性周期进行调控，时间上与中医对女性月经周期的干预和调控相对应，强调中医药对于IVF-ET和西药的配合，共同构建女性周期，以提高反复IVF-ET失败的妊娠率。具体应用如下：

3.1 降调期 此期相当于上一个月经周期的黄体中期，西医一般在这个时期根据患者情况使用促性腺激素释放激素(GnRH)抑制垂体功能[13]，使多个卵泡同步发育，募集更多成熟卵泡，并防止早发LH峰。牛老认为此期体内激素水平在临床症状上具有特征性表现，中医辨证和遣方用药有一定规律可循。强调此期的主导病机为肾精亏虚，肾气不足，因卵子属中医生殖之精的范畴，肾藏精，主生殖，提示生殖之精藏于肾，肾之阴精滋长和阳气温煦是卵子发育成熟的基础，本期应重视补益肝肾、调理心脾，用中医药的方法调整内分泌，为下一周期的取卵、受精、胚胎着床等做好准备。

3.2 月经期 月经期是一个新的周期的开始，在下丘脑、垂体和卵巢分泌的激素作用下，子宫内膜出现周期性的剥落、出血，而中医自古便有“月信”“月事”“月水”等称谓，古人认识到此期胞宫泻而不藏，气血下注，重阳转阴。牛老认为此期治疗关键在于“通”，因势利导，以养血活血、祛瘀生新为治疗原则，方用桃红四物汤加党参、丹参、泽兰、益母草等，促进子宫内膜脱落，还可加香附、郁金疏肝理气促进气机的通畅，使气血调达，为本周期子宫内膜的形成打好基础。

3.3 卵泡发育期 卵泡发育期即经后期。卵泡发育不良是女性不孕和反复IVF-ET失败的常见原因[14]。中医认为，肾气兴旺，肾精充沛，肾主生殖的功能才能维持正常，冲任才能通盛，作为女性生殖之精的卵子才得以正常发育、成熟而排出。其中肾气又分阴阳，肾阴和肾精的生化和滋长是卵子发育的营养物质基础，肾阳和肾气的鼓舞和推动是卵子生长发育和排出的动力，因此，肾气、肾精的充盈是生殖功能正常卵子排出的前提，肾精或肾气不足则影响生殖内分泌的调节，导致卵泡发育异常。牛老认为此期中药宜补肾养阴，益气养血，以促进卵子生长，对于反复IVF-ET患者，进周前焦虑紧张，夜寐不安可酌情加刺五加，该药有益气健脾、补肾安神、益精壮骨之功。黄精和刺五加为牛老长期临床总结的卵泡发育期经验用药，现代药理研究表明两药均具有抗衰老、抗疲劳、抗辐射、抗氧化、调节免疫等作用[15-16]。结合现代人生活节奏快、工作压力大、环境污染等现状，再加上IVF-ET周期间大量药物对人体的影响，选用两味药物意义深远。

3.4 排卵期/取卵期 排卵期是卵泡发育成熟排出阶段，属中医氤氲期。排卵障碍约占了不孕症病因的25%～30%[17]。在IVF-ET中，为达到有效的促排卵效果，往往根据患者的卵巢功能等制订不同的促排方案。促排的并发症包括降低子宫内膜容受性、增加多胎妊娠及母婴危险、增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率、对子代的影响等[18]。牛老对于此期的干预理念在于从整体观出发，不但调节患者的体质，改善下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能，使内分泌更加平衡协调，而且促进卵泡发育及排出，于排卵期或注射HCG 破卵前后用药，以疏肝行气、活血破卵为主要治则，以助卵泡顺利排出。中医特色疗法针灸在此期也能发挥疗效，在卵泡直径≥18 mm时针灸治疗1次。选取子宫、关元、三阴交、血海、太冲、合谷等穴，平补平泻，以促进卵泡发育成熟并在最佳时机排出，争取好的妊娠结局。

3.5 着床期 此期相当于经前期或者黄体期，因前一期在短时间应用大量西药相当于鼓舞激发肾阳排卵，又应用中药活血行气，机体易阴阳失衡，若母体平素有不足之处，子宫内膜容受性欠缺，则容易导致胚胎着床失败。之后由于黄体生成，分泌雌激素与孕激素，子宫内膜进一步增厚，为受精卵能够顺利地在宫体内着床做好准备，处方中适当应用补肾养胎之品。同时可配合针灸治疗，选用中脘、气海、关元、足三里、太溪等穴位，中脘平补平泻，其余穴位用补法，以促进卵巢及子宫的血液循环，增加子宫内膜厚度和腺体数量，使二者发育趋于同步，提高子宫内膜容受性[19]，以助受精卵着床。

3.6 胚胎着床成功 排卵后2周进行验孕，若胚胎着床成功则积极中医药保胎。若此期肾气虚，冲任气血失调，导致胎元不固，IVF-ET失败。牛老认为此期需针对肾虚胎元不固及脾虚气血不足两个主要病机，以补肾益气，固养胎元为治疗原则，兼以健养脾胃，结合临床症状加减化裁，针灸选用中脘、气海、足三里[20]，平补平泻。对于曾经接受过ART，确定生化着床但无临床妊娠、胚胎停止发育或自发性流产者，应服用中药积极养胎安胎直至超过上次妊娠终止的时间。

3.7 胚胎着床失败 如排卵后2周验孕为阴性，则应更改治疗原则，需行化瘀生新，益气通经之法，为下一次的月经来潮做好准备。牛老推荐服用鸡血藤15 g，全当归12 g，黄芪、桃仁、丹参各10 g，川芎8 g，柴胡、炙甘草6 g，积极促进子宫内膜的脱落，为下一个周期子宫内膜的生长打好基础。从验孕日起至月经来潮服用此期药方，月经来潮后即可服用月经期的汤方，并可配合针灸。同时注重情志调摄，疏导患者情绪，并嘱患者切不可急于行下一个ART周期，否则增加失败率，应积极进行中医调养3～6个周期，以理气血冲任、补益肝肾，恢复大量激素药物及手术操作对身体造成的损害，身体和心理准备充分后再次ART。

4 典型病例

患者，女，35岁，2018年12月20日初诊。主诉：未避孕不孕1年，反复IVF-ET失败2次。现病史：患者2017年3月左侧输卵管异位妊娠，输卵管造影显示右侧输卵管僵硬，为避免再次异位妊娠可能，于2017-2018年间施行2次IVF-ET，取卵9枚，配成3个，1次未着床,1次生化，内分泌检测伴有PRL升高,2018年10月取卵12枚，配成6个，因胚胎因素放弃3个，冻存3个，进行中医调理等待时机移植。经期5 d，月经周期45 d，末次月经2018年11月14日，经行量少，有血块，伴痛经，腹冷，手足凉，纳食不馨，泛酸，眠可，二便调，情绪低落，舌淡紫，苔薄白，脉沉细。妇科B超未见异常。西医诊断：反复IVF-ET失败，异位妊娠，继发不孕。中医诊断：异位妊娠，堕胎，不孕症(脾肾不足，冲任不固)，治以健脾补肾，益气固冲。处方：党参、山药、枸杞子、菟丝子、桑寄生、太子参、北沙参、覆盆子、川续断各15 g，当归、盐杜仲各12 g，巴戟天、淫羊藿、补骨脂、佛手、香橼各10 g，茯苓30 g，炙黄芪20 g，1剂/d，水煎服，共7剂。

2019年1月5日二诊:末次月经2018年11月14日，尿BCG(-)。服药后泛酸、腹冷、足凉好转，舌淡紫，苔薄白，脉沉细,处方：党参、山药、枸杞子、炙黄芪、太子参、北沙参、菟丝子、益母草、熟地黄、丹参各15 g，盐杜仲、当归、牛膝、赤芍各12 g，川芎、巴戟天、淫羊藿、桃仁、红花各10 g，7剂。

2019年1月21日三诊：月经第9天，末次月经2019年1月13日。经后腰酸，口干，纳可，眠安，便调，舌淡紫，苔薄白，脉沉细。处方：丹参、当归、川续断、太子参、北沙参、枸杞子、黄精、菟丝子、炙黄芪各15 g，羌活、淫羊藿、盐杜仲、紫河车各10 g，茯苓、桑寄生各30 g，党参12 g，7剂。

2019年2月2日四诊：月经第21天，近日腰酸，轻微腹痛，白带透明拉丝，舌脉同前。嘱患者适时同房。处方：党参、山药、枸杞子、菟丝子、桑寄生、续断各15 g。盐杜仲、当归各12 g，菊花、淫羊藿、巴戟天各10 g，茯苓30 g，7剂。

2019年3月3日五诊：今日尿HCG(+)，无腰酸腹痛，纳可，眠安，便略稀，舌淡紫，苔薄黄略腻，脉细滑。嘱患者测血HCG，禁食山楂、肉桂、薏苡仁及寒凉食物，必要时服嗣育保胎丸，腹痛、出血随诊。患者已于2019年11月生育。

按：患者一诊时月经第36天，为经前期，方药中巴戟天、淫羊藿、盐杜仲、桑寄生、川续断、补骨脂、覆盆子等温补肾阳、温通经脉；枸杞子、菟丝子、沙参等滋补肾精，为卵泡发育做前期准备；佐以党参、山药、茯苓、炙黄芪、太子参等健脾益气，固护肾气；少佐佛手、香橼疏肝理气，调畅气血，以维持正常生理功能。二诊时，尚未转经，在原方基础上，酌加桃红四物汤、丹参、牛膝、益母草等，因势利导，活血调经以推动气血运行，使胞宫排经得以通畅。三诊时，月经第9天，为经后期，宜滋肾益阴养血调冲，兼顾肾气，在牛老育泡汤的基础上酌加丹参、羌活益气活血，并加重温肾中药剂量，以促进卵细胞的发育与排出。四诊时，月经第21天，患者已有透明拉丝状白带，提示氤氲之候出现，原方在滋养精血的基础上辅以当归、巴戟天、桑寄生等助阳调气活血之品，于静中求动，以触发排卵。患者2周后监测怀孕，并顺利分娩。本例患者在调周治疗的同时，始终以补肾为本，着重补肾阴肾阳而又兼顾肝脾气血，活血化瘀，疏肝通络，有助于盆腔血液的流动、经络的疏通，有助于新陈代谢的旺盛及免疫机能的增强。人体内环境气血充足，阴阳平衡，从而使内分泌也趋向平衡，利于卵泡与胚胎的正常发育。