肺浸润性黏液腺癌的病理影像学特征及治疗方法应用研究进展

孙伟，于跃，李俊，葛飒，王伟

南京医科大学第一附属医院胸外科，南京 210029

肺癌仍是目前全世界癌症死亡的主要原因，发病率位于所有恶性肿瘤第二位［1］。随着肺癌疾病谱发生改变，非小细胞肺癌（NSCLC）成为临床最常见的肺癌类型，其中肺浸润性腺癌（IAC）约占NSCLC总数的55%［2］。伴随着对肺癌展开的深入研究，国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸协会（IASLC/ATS/ERS）于2011 年首次提出了原发性肺浸润性黏液腺癌（IMA）的概念［3］。世界卫生组织（WHO）于2015 年正式将 IMA 列为 IAC 的新病理亚型［4］。2021年WHO 更新的新指南更是着重强调了分子病理学研究在肺部肿瘤分型及治疗中的重要指导作用［5］。

IMA 是较为罕见的IAC 病理亚型，占IAC 的2%～5%［3］，与浸润性非黏液腺癌（INMA）相比，IMA在组织学、基因组学及临床特征等各方面都拥有其独立的特点［4，6］。多项研究［7-8］表明，IAC 的预后与病理亚型密切相关，相比于更常见的中—高分化的IAC（如贴壁型、腺泡型及乳头型），IMA 更容易复发，生存预后较差。研究［9-11］发现，IMA 中较少出现淋巴结受累和远处转移，以肺内转移更为多见，这可能与其容易发生气腔播散（STAS）的特质和直接浸润的恶性生物学行为相关。此外，鉴于IMA 独特的临床病理及影像学特征，其治疗方式也与INMA 有所不同。目前，国内外对于IMA 的研究虽然处于初级阶段，但已经取得不少成果，现将IMA 的临床病理及影像学特征，治疗方法的应用效果综述如下。

1 IMA的病理及影像学特征

作为IAC 的罕见病理亚型，IMA 具有不同于INMA 的组织学、分子病理及临床病理特征，在影像学方面，也具有较为特异的表现。这些特征既可为IMA 的诊断及治疗提供依据，也可作为监测疾病发展变化及预后评估的手段。

1.1 病理学特征 IMA 区别于其余亚型IAC 的关键在于经苏木精和伊红染色后，显微镜下可以观察到IMA 是由含有丰富胞质内黏蛋白的杯状或柱状肿瘤细胞所构成［12］。由于IMA 具有微小跳跃性的贴壁生长特征，故过去称其为细支气管肺泡癌（BAC）。根据所含黏液成分比例将IMA分为纯黏液型腺癌（黏液成分≥90%）、黏液/非黏液混合型腺癌（黏液成分≥10%）、非黏液性腺癌（黏液成分极少＜10%）［13］。现在的IMA 特指纯黏液型腺癌，有时会存在与INMA 表现相同的腺癌亚型，如贴壁型、腺泡型、乳头型、实体型、微乳头型等［3］。IMA 最常见于两肺下叶，细胞异型性不显著，显微镜下常与支气管黏膜下腺体难以区分。通过纤维支气管镜或者经CT 引导行经皮穿刺活检时，常因活检组织量少或未见明显的细胞内黏蛋白等原因，导致活检准确性不足，发生漏诊、误诊或者多次活检等情况。

黏液/非黏液混合型腺癌兼具IMA 和INMA 的组织形态学特征。BOLAND 等［13］发现，黏液/非黏液混合型腺癌预后较IMA 差。他们认为原有的黏液成分为高分化，经转化后变成了分化程度较低的非黏液成分，导致此类混合型腺癌预后更差，但目前仍没有充足的研究提供相关依据。过去从组织学角度将IAC 分为终末呼吸单位型和非终末呼吸单位型，通常认为作为非终末呼吸单位型的IMA 预后较差［14-15］。

IMA的组织学特点是黏蛋白充斥着整个细胞空间。间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的IAC 中同样会产生细胞内和细胞外黏蛋白［16］，此时就需要通过不同的高表达特异性分子检测才可进行鉴别诊断。如通过IMA 中高表达（约88%）的细胞角蛋白7（CK-7）及（约 54%）细胞角蛋白 20（CK-20）与 INMA 相区别［17］。肺癌中常见高表达的甲状腺转录因子-1（TTF-1）和天冬氨酸蛋白酶（Napsin A）在IMA 中也存在差异表达，但其表达没有特异性，需要一些特异表达的标志物以明确 IMA。KIM 等［16］发现，黏蛋白MUC5AC 和MUC5B 可以作为非终末呼吸单位型IAC 的特异性标记物，可应用于诊断IMA。CHEN等［18］发现，肝细胞核因子4α（HNF4α）可作为IMA的特异性标志物。基于 SUGANO 的研究，CHA 等［19］揭示了HNF4α-BC200-FMR1 正反馈环在IMA 进展和转移过程中促进mRNA 稳定性的作用，这为IMA今后的靶向治疗提供了指导方向。

IMA 具有显著的分子病理特征，高通量测序表明 IMA 中常见突变包括 KRAS、BRAF、ERBB2 和PIK3CA 突 变 以 及 NRG1、BRAF、NTRK1、ALK 和RET 重排［4］。其中 KRAS 突变是 IMA 中最常见的致癌驱动突变（高达86%）。同时，IMA 和INMA 中的KRAS 突变不同，IMA 中常见突变位点为 G12D ，而INMA 中常为G12C。全方位地了解IMA 的免疫组织化学和分子学特征有助于为IMA 的临床诊疗提供新的思路及策略［16］。

1.2 影像学特征 胸部CT在内的影像学检查是早期发现及诊断肺癌的有效手段，也是指导治疗、监测疾病变化及复查随访的重要工具之一［20］，研究［11，21］表明，术前通过CT 诊断肺癌的准确率可高达91.8%。胸部CT 检查同样可以为IMA 的影像学诊断提供精确的线索。

IMA 常见于两肺下叶，绝大多数位于肺外周三分之一［9］，这与IMA 是由纤毛柱状上皮分泌化生的生理机制相关。SHIM 等［4］在影像学上将 IMA 分为三类，即孤立型（结节型/肿块型）、囊腔型及肺炎型。KIM等［22］也报道过在IMA中观察到的一些如混合性空洞样融合、囊泡样改变、磨玻璃斑片影及支气管征的特殊征象。尽管这些征象并不总是具有特异性，也可为IMA 与肺炎及IAC 鉴别提供依据。他们过去曾将肺部感染与类似肺炎表现的BAC 进行比较，发现CT上出现的囊泡样改变或是空洞样融合往往提示病变为恶性［23］，这些征象的出现可能与肿瘤细胞破坏了原有的肺泡或细支气管结构有关。临床医生在诊治一些经抗炎治疗后效果欠佳的肺部病变患者中，观察到此类特殊征象时需要高度怀疑病变为IMA或是肺炎型肺癌。

多项研究［21，24］表明，各个影像学亚型中，肺炎型IMA 的预后更差。MIYAMOTO 等［23］基于高分辨率CT（HRCT）对 IMA 的研究发现，早期 IMA 多表现为孤立型。CHA 等［9，11］观察的晚期 IMA 患者的群体中，肺炎型IMA 占25%～50%。此外，尽管肺炎表现同样可以出现在INMA 患者中，但合并肺炎表现的INMA 仅占患者总体的 2.9%［9］。BECK 等［25］在约30%的IMA 中观察到CT 上的空泡样结节在没有抗癌治疗的情况下消退，他们将这种现象称为SRA。通过比较，他们发现出现SRA 征象的IMA 患者往往肺内病灶更多、更大，更容易产生复发及转移，总体病死率更高。

韩国的一项关于 IMA 的放射学研究［26］中，共纳入了317 例经手术治疗的IMA 患者，将术前的影像学成像特征细分为15种亚型进行了进一步的探究，表明除了公认的临床预测因子外，IMA 的CT 成像特征也可以为其预后提供个体风险评估的依据。WANG 等除了证实肺炎型表现与IMA 预后密切相关外，还发现即使在肺炎型IMA 中，病变中的实性成分多少对预后同样具有重要影响，即混合了磨玻璃成分的肺炎型IMA 患者的预期生存时间更长。此外，CT 上的空洞样融合表现、支气管充气征、多发毛刺、肺气肿及肿瘤位置被认为与IMA 的复发及死亡密切相关。MIYAMOTO 等［23］对此类影像学表现作出了相应解释，他们认为这种影像表现对应着病理中肿瘤细胞的浸润、侵袭并沿着肺泡壁增殖等行为，因此 WANG 等［26］主张将影像学特征作为监测IMA复发及预后评估的指标。

2 IMA治疗方法的应用

近年伴随肺癌外科及肿瘤学的发展，IMA 患者较前显著增多。尽管由于IMA 的罕见性目前仍缺乏对其系统性的诊疗规范指导，但根据现有的临床数据及基础研究，在治疗选择及方法方面较过去更具针对性，包括外科手术疗法、化学药物疗法及如今日趋成熟的基因疗法在内的治疗广泛出现在临床工作中。

2.1 手术疗法 现阶段，电视胸腔镜（VATS）技术日趋成熟［27］，通过外科手术如肺叶、肺段及亚肺叶切除术等治疗早期肺癌是公认的首选治疗方式。对于可切除的I~IIIA 期IMA，外科手术是最主要的治疗手段。KIM等［20］回顾了近几年共91例经手术切除且肿瘤最大径≤3 cm的IMA，发现早期IMA患者经手术治疗可取得显著获益，5年的无病生存期（DFS）可高达89.3%，这得益于胸部CT在体检筛查中的普及。

在KIM 的研究中，根据患者个体实际情况施行外科手术切除孤立型IMA 的方法取得了良好效果，肺叶切除术及亚肺叶切除术均达到了理想的治疗结果。MATSUI 等［28］将手术后的 NSCLC 患者分为 IMA组及 INMA 组，共比较了 72 例 IMA 与 1 290 例 INMA患者，发现两组间五年生存期（OS）并无统计学差异，IMA组出现淋巴转移较少，但更易出现肺内复发及肺内转移，这往往提示着预后不良。GOW 等［7］进行了同样的分组研究，但他们的研究对象集中于I~IIIA期的患者群体，结果显示同为I～II期的IMA组较INMA组拥有更长的OS，这打破了以往笼统认为IMA 预后较差的观点。KIM等［20］针对I～II期的IMA研究得出了与其相似的结论，他将这归因于IMA 在影像学表现上侵袭性特征明显，为手术提供了明确的指征，这部分患者在体检或者筛查中被发现存在肺部病变后，能够及时地接受手术治疗，从而获益。

癌胚抗原增高在IMA 患者中并不多见，这与IMA 较少出现血行转移相契合。现阶段认为，IMA肺内转移更为多见的特征可能与STAS［10］有关，但目前并没有关于IMA 合并STAS 的大样本数据研究。对存在STAS 的IAC，肺叶切除术仍是最标准的手术选择。LEE 的［10］研究显示，对存在 STAS 的 IMA 进行亚肺叶切除术，术后的复发风险显著高于肺叶切除术。因此，尽管现阶段缺乏不同手术方式对IMA预后影响的大样本数据研究，慎重起见在手术方式选择时仍推荐行标准的肺叶切除术。

KIM 等［20］研究中，91 例患者中共有 7 例患者术后复发，其中有2例为胸膜播散。这2例患者均接受了术前的经皮穿刺活检。虽然现阶段缺少有效的证据表明术前的经皮穿刺活检会直接造成IMA 转移风险增加，但这同样提醒着外科医生在术前诊断及评估中，如若考虑诊断为IMA，条件允许的情况下应尽可能减少不必要的或不选择穿刺活检来明确病理，通过临床及影像学特征各方面完成评估或许更加安全。由于目前对IMA 这种罕见亚型的认识尚不充足，因而外科医生在围术期处理中需要更加慎重。

现阶段，对IMA 同样缺乏准确有效的术后随访观察及评估指标，其复发往往较为隐匿。GOW 等［7］依据胰腺导管内肿瘤（Pan IN）的分级特征，对Ⅰ~ⅢA 期的IMA 提出了一个较为简易可行的预测复发风险指标，他制定了相应标准将IMA 分为高、低复发风险两种类型，高复发风险型需要更加密切的随访关注，但此类风险预测指标仍需充足的多中心大样本研究来验证及补充。

2.2 化学药物疗法 以含铂类药物为基础的术后辅助化学药物治疗仍是IB~IIIA 非小细胞肺癌的标准治疗。对于经手术切除后的IB~IIIA 期IMA 患者需行包含化疗在内的术后辅助治疗，这有助于延长患者的DFS，但对复发及延长OS 可能并无帮助。对于评估后不可切除的晚期IMA，国内最常选用的一线药物治疗是培美曲塞或吉西他滨联合铂类药物的方案，而通常将铂类联合紫杉烷类药物如多西紫杉醇作为二线用药方案。留永健等［29］观察到用化疗药后IMA患者咳嗽咳痰等临床症状显著减轻，这表明化疗在IMA疾病控制方面效果显著。

关于IMA 单纯化疗效果的研究较少，现有研究多为化疗联合靶向药物或化疗联合免疫治疗。接受化疗的IMA 患者治疗效果与化疗的干预类型相关。据报道，化疗联合免疫治疗在IMA 患者生存进展方面取得了较为理想的结果，但仍缺少多中心及大样本的前瞻性研究以证明。

有研究［9］表明，接受非酪氨酸激酶铂类常规化疗的IV 期IMA 患者的OS 并未得到延长。但多项研究均指出对晚期IMA 行化疗可显著延长患者的生存时间，减轻肺炎症状。因此，对于此类晚期患者仍推荐行包括化疗在内的积极治疗。

2.3 基因疗法 对有基因突变位点的IAC 采用相对应的靶向治疗已逐渐成为肺癌临床药物治疗的基本策略。CHANG 等［30］进行的一项现阶段关于IMA最大样本的分子研究中，共纳入了200例IMA 患者，观察到IMA 中经常存在互斥的驱动突变基因，包括IMA 中最常见的KRAS 突变（73%），另有NRG1 融合（7%）和ERBB2 改变（6%）及其他不常见类型基因。但目前市面上的靶向药物主要针对ALK 融合阳性、EGFR 突变、ROS1 等靶点，此类靶点在 IMA 中并不常见。约占IMA 总体50%～70%基因突变的KRAS突变目前尚无明确的靶向治疗策略。有关KRAS 突变的药物临床试验正逐步展开，现在第一个选择性KRAS抑制剂SOS-1已投入一期药物临床。另外，关于KRASG12C突变的特异性抑制剂的药物临床样本研究发现，索托拉西布在保证安全性的情况下展现出了良好的疗效，对KRASG12C突变的NSCLC 疾病控制率可达88.1%。GU 等［31］也报道了首例克唑替尼用于治疗ALK 融合阳性的IMA 病例，靶向治疗展现出了良好的疗效。这些都为IMA 未来的靶向治疗选择提供了重要依据。

免疫治疗在NSCLC 中取得了良好效果，其临床应答预测多取决于生物标志物如PD-L1或肿瘤突变负荷的表达。此前的一项Meta 分析结果显示，免疫治疗对KRAS 突变的IAC具有更大的益处。但由于IMA 具有不同的免疫检查点调节因子表达谱，因此通过免疫手段治疗IMA的生物学机制尚不清晰。

现阶段，鉴于IMA 的罕见性，对其综合基因表达谱分析还不够完善，有待通过进一步探索关键位点（如KRAS、PD-L1 等），来为将来的基因治疗提供充足的依据和指导。

3 IMA的预后

由于IMA 的罕见性，现阶段得出的一些生存数据存在相互矛盾。过往各项研究均指明，多发结节、较高的T 分期及N 分期、年龄等均是影响IMA 患者OS 及DFS 的重要因素。相比于INMA，IMA 因较高的复发率及肺内转移，预后往往较差。SHIM 等［4］进行了72例IMA 患者的队列研究，发现所有IMA 复发均局限于肺内，未见有肺外转移，这可能与IMA 易发 生 STAS［10］的 特 性 相 关 。 LEE 等［10］研 究 表 明 ，STAS 在IMA 患者中发生率高达72.3%，远超INMA患者（14.8%~47.6%），同时他们的研究结果显示STAS 是与IMA 患者OS 相关的独立危险因素。GU等［33］进行的一项最新的关于 NSCLC 的 Meta 分析结果也表明，STAS 是经手术治疗后Ⅰ期NSCLC 患者预后的独立危险因素。针对于IMA 及STAS 的联系有必要再进行更为深入的探索及研究。KIM等［20］的研究中，早期IMA 患者经手术治疗后达到了良好的治疗效果。这项研究中，80.2%的IMA 为IA 期，分析显示此期的IMA 与INMA 相比在DFS 方面并无统计学差异。单从病理学特征分析，IMA 预后与乳头型INMA 相近。肺炎型表现作为IMA 的独立预后因素［9，24，32］，常出现在晚期 IMA 中，早期 IMA 多表现为实性结节或含磨玻璃成分的混杂密度结节。LEE等［8-9］研究均观察到同样不做治疗的晚期肺癌患者中，IMA组生存时间明显优于INMA组。现有对IMA侵袭成分进行的研究不多，尚不清楚评估IMA 的肿瘤大小是根据实性成分的多少，又或是整个肿瘤的体积或其他因素。INMA 中的磨玻璃成分代表着贴壁生长的行为，而在IMA 中磨玻璃成分被认为代表黏蛋白扩散到肺泡空间。CHANG 等［34］认为，在IMA中黏蛋白成分扩散程度相较肿瘤细胞及浸润深度对于预后的评估更为精准。LIU 等［35］报道，进行IMA病理分期时，排除贴壁成分对预后评估更为准确，而与黏蛋白无关。鉴于现阶段关于此类的研究和报道极少，IMA 的侵袭方式、侵袭性尚无明确的定论，但IMA的预后可能并不如过去所认为的那么差。

总之，IMA 是2015 年新提出的一种具有独特的临床病理特征及影像学表现的特殊亚型肺腺癌。基于现阶段对肺癌的大量研究，已对IMA 这种罕见肺腺癌亚型有了一定程度的认识。现有研究多为单中心的回顾性研究，尚缺乏大样本的多中心前瞻性研究。IMA 转移途径以直接浸润和STAS为主，出现淋巴结转移或血行转移比例较低。手术是目前治疗IMA 的惟一有效手段，尤其对I~II 期的IMA 效果极佳。对于晚期失去手术机会的IMA 仅可通过化疗等药物治疗减轻症状，目前并没有系统的治疗方案。免疫治疗在晚期IMA 的临床治疗中取得了不错的效果，有待未来更深入的研究。IMA 的预后与分期密切相关，尽管 IMA 侵袭性较强，但研究［20］表明行根治性手术治疗的早期IMA 患者可以获得理想的治疗效果。目前临床需要做的就是更早地通过体检等方式筛查出IMA，从而早期诊断并及时治疗以达到最好的治愈效果。