原发性闭经病因和遗传背景的研究进展

夏茜，王燕，徐进，3

1 山东大学附属省立医院内分泌科，济南 250021；2 山东省内分泌与脂代谢重点实验室；3 山东第一医科大学附属省立医院内分泌科

闭经特指育龄女性（12～49 岁）中出现的月经缺失现象［1］。女性生殖轴的主要器官有下丘脑、垂体、性腺、子宫及生殖道，这些器官和人体其余内分泌系统共同维持正常的月经周期［2］。因此，生殖轴和激素的异常可引起各种妇科疾病。尽管闭经不威胁生命，但其常伴骨质疏松、不育、生长迟缓和心理障碍等问题，甚至有增加患恶性肿瘤的风险。根据患者的月经史情况，闭经可分为原发性闭经与继发性闭经。女性患者在14岁时仍无初潮和第二性征发育，或16岁时无初潮（但有第二性征发育），则可被诊断为原发性闭经［2］。依据患者激素水平，WHO 将原发性闭经分为三组［3］：①患者体内无内源性雌激素，而催乳素和促卵泡激素（FSH）水平正常或偏低，下丘脑和垂体无病变；②患者体内雌激素、催乳素和FSH水平均正常；③患者FSH 水平增高，提示患者可能存在性腺功能减退。既往健康的女性患者如果停经3个月以上，或既往月经稀少的女性患者停经9个月以上，则可被诊断为继发性闭经［2］。临床继发性闭经较原发性闭经更为常见，妊娠和哺乳均可导致继发性闭经。除此之外，继发性闭经的常见原因还有多囊卵巢综合征（PCOS）、下丘脑疾病、高泌乳素血症及卵巢早衰［4］。原发性闭经的病因复杂，可分为子宫及生殖道性、卵巢性、垂体性、下丘脑性及其他内分泌疾病所致原发性闭经和生理性青春期延迟，现就原发性闭经的病因和分子遗传背景研究进展综述如下。

1 子宫及生殖道性原发性闭经

女性的生殖道于胚胎时期发育形成，其中副中肾管（苗勒氏管）发育为子宫、宫颈和阴道上部，发育管的垂直融合则形成了阴道口和阴道下部［5］。子宫至阴道瓣之间解剖结构的畸形均可能导致月经异常。约20%原发性闭经患者的病因是子宫及生殖道病变，其可被进一步分为远端和近端病变［6］。远端病变中最常见的类型是处女膜闭锁和阴道横隔，该类患者常以周期性下腹痛为主要症状，并于妇科阴道检查后确诊，手术是其主要治疗方法。近端病变主要表现为苗勒氏管发育不全综合征（MRKH），是原发性闭经第二常见的病因，发病率为1/4500-5000［7］。MRKH 为胚胎发育异常，患者的典型表现是子宫和/或阴道发育不良，而外阴、卵巢和激素水平无异常［8］。MRKH 患者可通过妇科超声的方法诊断，确诊后90%～96%的患者可通过阴道扩张法治愈，少数阴道扩张失败的患者则选择手术治疗［8］。雄激素不敏感综合征（AIS）患者表现为短盲阴道和隐睾，患者染色体核型为46XY，且睾酮水平与男性一致［9］。AIS 由X 染色体雄激素受体相关基因突变所致，导致闭经的主要是完全性AIS，其可通过超声和外周血染色体核型分析诊断，治疗上主要采取性腺手术治疗、激素替代治疗（HRT）和心理疏导治疗［9］。类似的染色体核型为46XY 的生殖道异常患者还有17β-羟类固醇脱氢酶缺乏症3 型（源自HSD17B3 基因突变）、5α 还原酶缺乏症2 型（源自SRD5A2 基因突变）和睾丸间质细胞发育不全（源自LHCGR基因突变）［10］。

2 性腺（卵巢）性原发性闭经

卵巢病变表现为因卵巢功能性卵泡缺失而导致的雌二醇水平低下和闭经，可被分为三类，分别是性腺发育不良（GD）、PCOS 和卵巢早衰（POF）［6］。GD是原发性闭经最常见的病因，占原发性闭经临床病例的30%～40%，患者常表现为性腺畸形（继发于生殖细胞迁徙和/或组织失败）、FSH 激素水平升高和第二性征发育迟缓（雌二醇缺乏所致），针对其常规治疗手段为人工周期疗法［5-6］。GD 可进一步分为单纯型（特纳综合征，46XX-GD 和46XY-GD）、部分型和混合型（单纯型GD 的变异类型，只能依据活检结果诊断）［11］。

特纳综合征约占GD 病例总数的三分之二，每2000～4000 女性中则有1 例患病。患者有独特的外貌（身材矮小、蹼状颈、低位耳、第四掌骨短和盾状胸），且女性患者多表现为高促性腺激素性腺功能减退（HHG）［12］。特纳综合征患者外周血染色体核型通常为45XO，除此之外，45X/46XX 契合体、45X/46XY 契合体和X 染色体相关异常较为少见［12-13］。特纳综合征患者往往伴有生殖功能缺陷，并且还面临严重的健康问题，包括主动脉畸形、肾脏疾病（如马蹄肾）、自身免疫疾病（I型糖尿病，甲状腺炎、甲状腺功能减退症）、肥胖和眼部疾病（斜视和白内障）。

46XX-GD 通常由常染色体基因突变引起，是以卵巢缺陷和雌激素分泌严重不足为特征的一类疾病，患者表现为原发性闭经和第二性征的缺乏，部分患者可能诊断为Perrault 综合征。Perrault 综合征是一种罕见的常染色体隐性疾病，主要表现为闭经和听力丧失，基因测序是其主要诊断方法。目前对此疾病的分子遗传背景研究尚不完全，已报道此病相关的基因共有8 种（CLPP、ERAL1、GGPS1、HARS2、HSD17B4、LARS2、RMND1、TWNK），仅能解释约一半的患者致病因素，其分子生物学机制仍需进一步探究。目前针对Perrault 综合征的治疗方法为HRT和助听器等对症治疗［14］。

46XY-GD 是多种原因导致的患者性别表型与基因型不符并伴随有闭经等症状的疾病。其类型多种多样，除原发性闭经以外，主要可表现为Swyer 综合征和Frasier 综合征（上述AIS 等疾病患者基因型为46XY，但性腺为睾丸，有明显生殖道异常，未归于此类）。Swyer 综合征是一种罕见疾病，以原发性闭经和第二性征发育迟缓为特征。由于缺乏抗苗勒氏管激素和雄激素，患者的生殖道结构与正常女性相同［15］。Drash 综合征表现为新生女婴的性别与基因型不符，并伴随有进展性肾衰和肾母细胞瘤。其变体Frasier 综合征发生于青少年女性患者中，表现为原发性闭经和慢性肾功能衰竭［16］。现已报道的46XY-GD 相关基因有ARX、ATRX、CBX2、DHH、DMRT1、GATA4、MAMLD1、MAP3K1、NR0B1、NR5A1、SOX9、SRY、WNT4、WT1 和WWOX。该疾病患者常患生殖细胞肿瘤，因此早期诊断和干预十分重要，同时应及时给予患者HRT和心理疏导［15］。

PCOS多见于继发性闭经，少数患者于青春期之前发病可引起原发性闭经，以雄激素分泌过多和卵巢多囊化为主要特征［17］。PCOS 的典型临床症状为高雄激素血症表现（多毛症，痤疮）、胰岛素抵抗表现、代谢异常表现（肥胖等）和卵巢多囊化超声影。诊断PCOS 须排除其余可能导致男性化的疾病，减重和健康管理是其主要治疗方法［17-18］。POCS 患者的多毛症等表现可用抗雄激素药物改善，而二甲双胍则被证实可有效减轻PCOS 患者的体质量而改善病情［17］。

POF 是由各种原因引起的原发性卵巢缺陷，起病原因包含自身免疫、感染、环境因素、医源性因素和单基因/染色体缺陷［19］。POF 的发病率随年龄增长而上升，20岁女性中发病率为1/10000，30岁女性中发病率为1/1000，40岁女性中发病率为1/100［20］。POF 患者性腺激素分泌减少，促性腺激素分泌增多（FSH＞30 U/L可提示POF诊断），可表现为原发性闭经（无初潮来临）或继发性闭经（40 岁之前发生卵泡过早衰竭或卵泡发育停止）［20］。青少年POF 患者主要表现为原发性闭经和HHG。多数患者卵巢体积较小（＜10 mm），但青春期发育基本正常（如报道中FSHR 突变所致POF 病例）。较严重的患者可表现为青春期迟滞、条纹卵巢和幼稚子宫［20］。与POF 相关的遗传基因有很多，BMP15、AR、FOXO4、POF1B、DACH2、PGRMC1、GDF9、NOBOX、NR5A1、TGFBR3、GPR3、WNT4、FSHR、FMR1、PMM2、GALT、AIRE、FOXL2 和NUP107 等基因均被报道过与该病相关［21］。POF 的主要治疗方法是HRT，但其对卵巢生殖功能无改善作用，近年来动物实验和少量临床试验研究发现，间充质干细胞治疗技术可恢复患者卵巢功能，但该技术的分子机制仍不明确，且目前尚未应用临床［19，22］。

3 垂体性原发性闭经

引起原发性闭经的垂体病变主要包括高泌乳素血症和空蝶鞍综合征。高泌乳素血症可由多种因素引起，如泌乳素瘤、生理活动（妊娠、压力、饮食障碍和睡眠障碍）、系统性疾病（甲状腺功能减退症、慢性肾病、库欣症和指端肥大症等）和药物使用（外源性激素或多巴胺能药物）［23］。对于高泌乳素血症患者，单纯降低泌乳素水平的治疗效果不佳，应同时给予对症治疗［23］。多巴胺受体激动剂是高泌乳素血症的一线用药，其在降低泌乳素水平的同时，能辅助月经周期与生育能力的恢复、促进钙吸收。无生育需求的女性在使用多巴胺受体激动剂治疗的基础上，可辅助结合口服避孕药治疗［23］。空蝶鞍综合征是一种较罕见的先天性疾病，患者的脑脊液压迫垂体柄导致垂体功能异常，可由垂体核磁共振成像方法诊断，主要治疗方法有HRT和手术治疗［24］。

4 下丘脑性原发性闭经

下丘脑病变使促性腺激素释放激素（GnRH）水平低下，导致FSH 和黄体生成素（LH）分泌减少，从而引发性腺发育不良和闭经，病变可分为功能性和器质性。

功能性下丘脑性病变的主要发病机制为应激反应，升高的皮质醇水平抑制了GnRH、FSH 和LH 的脉冲式分泌，导致闭经［25］。引起应激反应的因素包含过度运动、压力、营养不良和饮食障碍（厌食症或暴食症）。通常情况下，消除这些因素后，患者可恢复正常的月经周期［25］。因此，心理治疗和健康教育是此类患者的主要治疗方法［1，25］。

器质性下丘脑病变的主要病因包括卡尔曼综合征、颅咽管瘤和放射疗法。卡尔曼综合征是原发性闭经较罕见的病因。患者X 染色体上GnRH 受体相关的基因突变，影响了GnRH 受体和嗅觉神经元的正常迁移，导致患者产生生长迟缓、性发育滞后、嗅觉丧失和中线颅骨缺损等一系列症状［26］。颅咽管瘤占颅内肿瘤的3%，约占原发性闭经的1%，其主要机制为肿瘤压迫了下丘脑-垂体系统，影响激素合成与分泌［27］。颅咽管瘤常见于6～14 岁儿童，以突发头痛、视觉异常、生长发育迟缓和尿崩症为临床特征，手术切除是其主要治疗方法［27］。针对颅内病变的放射疗法可致GnRH 和生长激素分泌抑制，从而导致闭经。

5 其余原因所致原发性闭经

导致原发性闭经的较常见内分泌疾病有库欣综合征和自身免疫性甲状腺疾病等等，应针对病因治疗，若原发病控制后仍未恢复正常月经，则须重新考虑闭经原因［28］。生理性青春期延迟存在性别差异，其更易发生在年轻男性中，在女性原发性闭经中并不多见。生理性青春期延迟的诊断须在排除上述其他病因之后才可做出。此类患者青春期平均延迟年龄为2.5 年，通常有类似家族史，确诊后无需治疗，几年后可自发月经来潮。

综上所述，原发性闭经可由多种因素导致，对病因的早期诊断和干预十分重要。当患者因闭经就诊时，应对其进行详尽评估，以便得到正确的初步诊断。详细评估病史和全面体格检查，包括现病史患者及亲属的月经史、生育史，患者的身高体质量情况、发育情况、营养状况、运动强度、心理健康情况、既往慢性病史、外伤手术史、药物使用史及性生活史［29］。应做的辅助检查包括体液化验项目（重点检测血清激素水平）、影像学检查、妇科检查、外周血染色体核型分析和全外显子组检测。有性生活史的患者应检测人绒毛膜促性腺激素水平，以排除妊娠可能。明确引起原发性闭经原因后，应及时开展个体化治疗。原发性闭经患者有两个治疗目标，其一是减轻患者症状以改善生活质量和疾病预后（见多数生殖器官发育异常和性腺病变患者），其二为解除闭经原因以恢复生育功能（见流出道受阻、多数下丘脑垂体病变和原发内分泌疾病），治疗方法则可分为病因治疗、对症治疗、心理治疗和健康教育。