异甘草酸镁注射液致严重过敏反应案例分析1例

都胜男 钟建勋

武汉大学中南医院 药学部 (湖北 武汉， 430070)

病例介绍

患者，男，50岁，2020年11月19日，因“右髋关节疼痛肿胀伴活动受限9 d”于我院骨科住院治疗。患者入院症见右髋关节疼痛、肿胀伴活动受限，以右腹股沟区为甚，活动后加重，休息后无缓解，伴发热，体温最高可升至38.2℃，无明显心慌、胸闷等不适。当地医院给予抗感染、髋关节穿刺治疗，效果欠佳。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史30余年，肝硬化病史3年，予拉米夫定片(100 mg.po.qd)抗病毒治疗；糖尿病病史6年，予注射胰岛素(门冬胰岛素注射液早、中、晚分别4IU-3IU-3IU)治疗，血糖控制欠佳。否认高血压、痛风等特殊病史，否认手术、外伤史，否认输血史、药物及食物过敏史，否认新冠肺炎等传染病史，新冠病毒核酸阴性。入院体检：T 37.7℃，P 97 bpm，R 19次/分，BP 138/86 mmHg，神志清楚，查体合作。全身皮肤未见明显黄染。心、肺听诊无异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。专科检查：患者右侧髋关节活动受限，右下肢末梢感觉、血运尚可。实验室检查：白细胞计数 10.88×109/L，中性粒细胞(%)90.5%，降钙素原0.60 ng/ml，超敏C反应蛋白 113.8 mg/L，肝功能：AST 42.8 U/L，ALT 57.4 U/L，总胆红素46.7 μmol/L。入院诊断：髋关节感染；乙型肝炎肝硬化。入院后第一天先后给予注射用比阿培南0.3 g.q8h.ivgtt，注射用替考拉宁400 mg.qd.ivgtt，拉呋替丁片100 mg.qn.po，给予0.9%氯化钠注射液250 ml+注射用异甘草酸镁(正大天晴药业集团股份有限公司 国药准字H20051942，批号：200407104)，0.20 g.qd.ivgtt。在输注异甘草酸镁组药时约30 min时发生气促、呼吸困难、喉头痉挛等症状，血氧饱和度迅速下降至93%，立即停药，予以注射用地塞米松5 mg.ivgtt，注射用多索茶碱0.2 g.ivgtt，吸氧对症治疗。15 min后，患者症状缓解，血氧饱和度恢复至97%。继续使用其他治疗药物，未再次出现上述症状。

讨论

注射用异甘草酸镁注射液临床常用于治疗慢性病毒性肝炎或急性药物性肝损伤[1-3]。该患者有慢性乙型病毒性肝炎病史，且入院后肝功能ALT、AST、TBil偏高，配合异甘草酸镁注射液治疗，用药基本合理。查阅异甘草酸镁说明书不良反应，其中最常见不良反应有心悸、眼睑水肿、头晕、皮疹、呕吐、低钾血症，以及低钾血症相关乏力感、肌力低下等表现。异甘草酸镁注射液所致药物不良反应包括有荨麻疹[4]、多形性红斑[5]、寒战、发热[6，7]、过敏性休克[8]、肝功能损害等[9,10]，以速发型变态反应报告病例居多。治疗成人慢性病毒性肝炎，异甘草酸镁常规用法用量为1次/d，一次用量范围为0.1～0.2 g，该患者用法用量符合药品说明书规定，用药约30 min后出现后发生气促、呼吸困难、喉头痉挛症状，血氧饱和度迅速下降，与发生的严重过敏反应之间有较为合理的时间相关性。且滴注异甘草酸镁注射液发生不良反应前使用注射用比阿培南、注射用替考拉宁、口服拉呋替丁片，不良反应缓解后次日仍继续使用，未出现相关不良反应，说明上述不良反应与其他药物无相关性。由此判断，该不良反应为异甘草酸镁注射液所致。

异甘草酸镁注射液属于典型的甘草酸制剂，经甘草提纯萃取后所得，抗炎、抗变态反应价值显著。异甘草酸镁具有独特的 18α异构体结构，所以一般在给药1 h左右即可达到血药浓度，药效作用快且持久[11,12]。患者不良反应有足够证据排除其他合用药物所致。有文献报道，患者使用异甘草酸镁注射液发生过敏性休克[8]。罗佳等[13]报道，异甘草酸镁注射液致1例52岁女性乳腺癌患者死亡，其死亡原因怀疑为异甘草酸镁注射液引起药物过敏性休克、呼吸循环衰竭所致。异甘草酸镁注射液致过敏反应的发生机制尚未明确，因此，参考其他甘草酸类药物的不良反应(ADR) 发生机制，可能与此类药物中的有效成分本身及甘草提取过程引入的杂质等大分子物质有关；这类大分子杂志质以抗原或半抗原形式刺激机体免疫系统产生免疫应答，而导致这类速发型变态反应的发生[14]。另外，有研究显示，异甘草酸镁与5%葡萄糖注射液输液配伍后，建议在5 h内使用[15]。因此，异甘草酸镁发生过敏性休克也可能与药物配置过程中引入杂质或溶液配置后放置时间过长有关。

此外，还可能与患者的过敏体质、肝肾功能不全、机体抵抗力低等个体差异有关。该患者患病毒性肝炎30余年，诊断有肝硬化病史。而肝功能受损，可引起药物在肝脏的清除速率降低，半衰期延长；血浆蛋白在肝脏的合成减少，血浆蛋白与药物结合力降低，血液中游离药物浓度显著升高。异甘草酸镁主要经胆汁排泄，且经肝-肠循环维持异甘草酸镁在肝组织中较高的浓度。该患者胆汁排泄功能伴有轻度障碍，异甘草酸镁达到最大日剂量200 mg/d时，使部分经胆汁的药物排泄减少，在体内蓄积，容易诱发ADRs[16]。

目前，异甘草酸镁注射液在临床广泛用于保肝、护肝治疗。但其可能发生的罕见的、严重的不良反应不应该被忽视，异甘草酸镁注射液导致的严重不良包括过敏性休克，甚至死亡，且具有起病急、进展快等速发型过敏特点，若处理不当则后果严重。本案例提醒专业医护工作者，在使用异甘草酸镁注射液的过程中，应严密观察患者静注过程中可能发生的不良反应，并做好应对救治准备。尤其对于过敏体质患者或肝功能损伤等体质虚弱患者。临床药师建议医护人员应该加强防范意识：①用药前询问药物过敏史、是否患基础疾病，用药过程中严密观察患者；②注意过敏性休克的早期表现，尤其应重点监护首次用药开始后的前30 min，观察肝胆疾病患者有无发痒、胸闷、喉头紧缩感及呼吸困难等症状和体征，门诊患者在输液结束后仍需留观10～20 min；③异甘草酸镁注射液应现配现用，输液前30 min应缓慢滴注；④患者一旦发生过敏性休克，应立即停药，严重时可予吸氧、抗过敏治疗等对症处理，出现过敏性休克时，按过敏性休克抢救流程操作。