培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效

徐 静 陈 谦 胡春霞 朱明珍

肺癌作为临床上一类预后表现较差的恶性肿瘤性疾病，在临床工作中针对早期肺癌以及身体情况较好患者通常可采用手术治疗，但对于晚期非小细胞肺癌患者而言已不再适用于手术治疗，多推荐采用铂类药物与其他类型的药物进行联合治疗，以达到控制疾病进展的目的[1-2]。顺铂作为首代金属铂类络合物，可对厌氧细胞产生较强的杀灭作用，还可增强放疗的敏感度。培美曲塞作为一种在结构上以吡咯嘧啶基团为核心的抗叶酸制剂，能够对叶酸作用产生抑制效果。吉非替尼作为一种可对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）产生抑制效果的EGFR-TK 抑制剂，阻碍肿瘤的生长转移以及血管生成，还可对肿瘤细胞的凋亡产生促进作用。本研究就培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效及对组织多肽特异性抗原（TPS）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 片段抗原21-1（cyfra21-1）水平的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年2 月至2021 年2 月连云港市第二人民医院收治的非小细胞肺癌患者80 例作为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，各40 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合《内科学（第8 版）》[3]中非小细胞肺癌诊断标准；EGFR 检测有突变者；TNM 分期为ⅢB 期或Ⅳ期患者；肺部病灶数目在1 个以上；患者体力状况评分（ECOG）评分在0～2 分；预计生存期在3 个月以上；签署了知情同意书。排除标准：合并其他脏器及组织重要疾病；临床资料缺失。

1.3 治疗方法

对照组给予吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，注册证号J20100014，规格：0.25 g×10 片）单独治疗，1 次/d，口服至病情进展。观察组给予培美曲塞（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288，规格：0.2 g/瓶）与顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021362，规格：20 mg/瓶）联合吉非替尼治疗，第1～3 天，静脉滴注顺铂，剂量为25 mg/m2，1 次/d；第1 天，静脉滴注培美曲塞，剂量为500 mg/m2，1 次/d，同时给予止吐及水化等治疗。吉非替尼用法同对照组。观察组培美曲塞与顺铂化疗21 d 为1 个疗程，至少连续用药4 个疗程。

1.4 观察指标

1）按照RECIST 标准评价疗效，原发病灶完全消失，未出现新病灶，持续时间在4 周以上为完全缓解；经过治疗后病灶缩小≥30%，持续时间在4 周以上为部分缓解；病灶缩小＜30%，或增加≤20%为稳定；病灶增加＞20%为进展；客观缓解率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%[4]。2）抽取静脉血5 ml 放至离心机，3 000 r/min，离心10 min，提取血清后采用电化学发光法对cyfra21-1水平测量，采用酶联免疫吸附试验法对血清TPS、CEA水平测量。3）不良反应：包括恶心呕吐、腹泻、肝肾功能损伤、血常规异常等。4）观察随访1 年生存率。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组与对照组相比客观缓解率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者疗效比较

2.2 两组血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比较

观察组治疗后血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比较()

表3 两组患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平比较()

2.3 两组不良反应比较

观察组与对照组相比恶心呕吐、血常规异常发生率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.4 两组生存率比较

随访1 年，观察组与对照组相比生存率较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者生存率比较[例(%)]

3 讨论

非小细胞肺癌早期诊断难度较大，绝大多数一旦发现即进入到Ⅲ～Ⅳ期，已经丧失了手术最佳治疗时机，此时多主张采用化疗治疗，以阻碍肿瘤疾病的进展[5]。

相关研究报道指出，40%以上的非小细胞肺癌患者合并存在EGFR 表达过度的情况，同时发现与癌细胞的侵袭与转移等一系列病理生理过程具有密切关系[6]。正是由于非小细胞肺癌患者早期并无明显的症状及改变，一旦确诊后即为晚期，患者已无法接受手术治疗，需采用非手术治疗方法阻碍疾病的进展。既往临床工作中所应用的常规用药方案尽管可阻碍疾病的进展，延长患者的生存周期，但易对正常细胞带来不必要的损伤。近年来，现代医学治疗技术及靶向治疗手段不断革新，以分子生物学为主的治疗方法得到蓬勃发展，该治疗方法的应用不仅可将肿瘤细胞有效杀灭，还可避免对周围正常组织造成不必要的损伤，综合安全性较高。

吉非替尼作为临床上一类较为常用的靶向药物，同时也属于第一代EGFR-TK 抑制剂，通过口服吉非替尼，可对肿瘤生长及转移产生较强的抑制作用，同时可对肿瘤血管生成产生阻碍作用，由此加快肿瘤细胞的凋亡，从而达到阻碍肿瘤生长，改善临床症状，延长总生存期的目的。顺铂本身作为治疗非小细胞肺癌的一种有效方法，在进入患者体内后可对肿瘤DNA 的复制产生抑制作用，由此发挥抗癌的效果[7]。既往研究资料显示，顺铂联合其他抗肿瘤药物治疗非小细胞肺癌可获得突出的疗效，也能够有效延长患者的生存时间，但该治疗方法的综合效果欠佳，部分患者的耐受性较差[8]。培美曲塞作为一种新型的具有多靶位的叶酸拮抗剂，可通过对细胞内的叶酸依赖性正常代谢过程产生明显的破坏作用，同时对细胞复制进行抑制，由此阻碍肿瘤的增殖与生长。药理试验表明，培美曲塞在细胞内多聚谷氨酸盐的作用下发生谷氨酸化后，在一定程度上也延长了肿瘤细胞内药物的作用时间以及作用浓度，使得治疗效果更持久[9-10]。

本研究中就培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效进行分析，结果显示，该治疗方法的应用获得了更高的临床疗效，肿瘤的进展受到了进一步的阻碍，治疗后随访1 年生存率更高，证实了培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌可发挥更好的控制疾病效果，与既往研究报道[11-12]基本一致。同时在本研究中，对非小细胞肺癌患者血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平进行了观察，其中TPS 作为一种由细胞角蛋白8、18、19 抗体所识别的组织抗原可溶性片段，主要来源于恶性肿瘤及转移瘤的上皮，可在肿瘤细胞增殖活跃期间大量释放入血，在既往研究报道中指出具有较高的诊断灵敏度及准确性[13]。CEA 作为一种可广泛存在于癌细胞以及胚胎组织细胞内的高分子糖蛋白标志物，在目前临床工作中用于腺癌疾病检测获得了较好的价值，同时在肺癌组织中也具有较高的阳性表达率，在既往研究中被认为是反映非小细胞肺癌的可靠标志物[14]。cyfra21-1 作为一种主要分布于肺部、食管等上皮起源的肿瘤细胞相关胞质中，被认为是诊断非小细胞肺癌的敏感性标志物之一，同时也被认为是评估肿瘤治疗应答以及预测生存的可靠指标[15]。本结果显示，培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌可显著降低血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平，结果也从侧面证实了培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的可靠效果。但需注意的是，培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌可在一定程度上增加不良反应发生率，在应用期间需要结合患者的具体情况，对用药剂量进行调整，由此尽可能地降低不良反应，确保治疗安全性。

综上所述，培美曲塞与顺铂联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的近期疗效突出，可有效改善血清TPS、CEA 及cyfra21-1 水平，短期生存率较高，但在用药期间可增加不良反应，需引起重视。