肠道菌群代谢物——短链脂肪酸的研究进展

杨艳青 李灿委 杨自忠 张成桂 高鹏飞

大理大学1药学院，4公共卫生学院（云南大理 671000）；2云南省昆虫生物医药研发重点实验室（云南大理 671000）；3药用昆虫资源开发与综合利用云南省教育厅工程研究中心（云南大理 671000）

健康人肠道菌群中含有大量的微生物，主要是细菌。在门水平上主要为拟杆菌门和厚壁菌门［1-2］。这些微生物与机体共生，相互影响，相互作用，对维持机体的正常生理功能具有重要作用［3-5］。肠道菌群通过代谢可产生短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）、胆汁酸、酚酸、色氨酸等代谢物。近年来，大量研究显示肠道菌群代谢物与许多疾病的发生发展有着密切的关系，如糖尿病、肠道疾病、心血管系统疾病等［6-9］。

SCFAs 主要是由肠道菌群分解难消化碳水化合物产生的，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。SCFAs具有较为广泛的生理作用，可直接或间接发挥其对机体的作用，帮助机体抵抗外敌入侵，对于维持内环境稳态具有重要意义。机体借助免疫系统可以识别“自己”和“异己”成分，保护“自己”成分同时，排除“异己”成分入侵，从而保护机体免受伤害［6，10-12］。研究显示，肠道菌群可以促进免疫器官的成熟，许多免疫相关性疾病患者中，可以观察到肠道菌群的紊乱［11-13］。这提示肠道菌群对于免疫系统的作用可能是相互的。SCFAs被认为是肠道微生物群和免疫系统之间交流的介质。近年的研究显示SCFAs 在多发性硬化症、结肠炎、1 型糖尿病及肾脏相关性疾病中具有免疫调节的潜能［8，14］。SCFAs 主要通过激活G 蛋白偶联受体（G proteincoupled receptor，GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）来影响免疫系统，选择性地促进某些免疫细胞的分化成熟，提高机体的保护机能［12］。此外，SCFAs能够维持菌群稳态，具有促消化吸收的益处；SCFAs 对于机体的糖脂代谢也有一定的影响，对脂肪的合成具有调节作用，可增加胰岛素的敏感性，改善葡萄糖耐受量，从而改善体内血糖，这可用于一些代谢性疾病研究［10，15］。

1 SCFAs 代谢过程

SCFAs 是肠道菌群的重要代谢物，主要来源于肠道菌群对一些难消化的碳水化合物的酵解，如抗性淀粉和膳食纤维。90%短链脂肪酸在机体内是以离子形式存在。微生物发酵产生的短链脂肪酸绝大多数是乙酸、丙酸、丁酸。细菌主要通过丁酸激酶生产丁酸，丁酸是肠道中重要的免疫调节分子，主要是满足结肠黏膜的能量需求，对肠黏膜发挥其屏障、机械和免疫作用有着很大的影响。乙酸由乙酰辅酶A 产生，可由大多数细菌产生，在结肠中的浓度也较高；丙酸可由琥珀酸、丙烯酸途径产生。乙酸、丙酸则被转运至肝脏参与机体的能量代谢，乙酸可用于胆固醇、脂肪酸、谷氨酰胺合成，也可被外周组织利用；丙酸盐是糖异生重要的底物，对脂肪的合成有抑制作用［5，10，16-17］。在机体中乙酸、丙酸、丁酸可以相互转化，其中乙酸转化为丁酸最为广泛［17］。

2 SCFAs 对机体的作用

SCFAs 能够抑制促炎反应物，激活免疫细胞，调节机体的免疫应答；可降低肠道pH，调控肠道菌群的平衡；加快肠道蠕动，从而可以促进食物的消化吸收；被认为是微生物群与免疫系统交流的介质。SCFAs 在多个水平上影响糖脂质代谢，既参与脂肪的合成又有一定程度抑制作用。作为肠道菌群重要的代谢物，SCFAs 可通过对多个系统的影响，协同发挥其广泛生理作用，提高机体抗病力，维护机体健康［18-22］。

2.1 参与机体免疫调节肠道菌群是人体重要的免疫调节器，人体有大量的免疫细胞存在于肠道中，目前研究发现肠道菌群代谢物SCFAs 对于固有免疫及T 细胞、B 细胞介导的特异性免疫均具有一定的调节潜力［12，23］。据报道一些饲粮中添加发酵纤维使肠道菌群产生的SCFAs 增加来促进牲畜的免疫器官发育，提高免疫力和生长水平［15］。研究提示，许多免疫相关疾病的发生发展与SCFAs有关，如肠易激综合征的症状的发生。ZHANG等［24］的研究中，SCFAs 与内脏感觉的关联可能会导致肠易激综合征的症状的恶化。杨雪等［25］的研究表明，与健康组相比更年期综合征组短链脂肪酸总含量减少，提示机体健康水平对于SCFAs 也存在着一定的影响关系。SCFAs 主要通过激活GPRCRs 和抑制HDACs 来影响机体的免疫信号转导发挥免疫作用［12，23，26］。

2.1.1 GPRCRsGPRCRs 几乎表达于所有免疫细胞中，主要有GPR109A、GPR43、GPR41。SCFAs作用于GPR109A 受体，可诱导T 细胞的成熟分化，增强树突状细胞和巨噬细胞的抗炎能力，维护肠道屏障。SCFAs-GPR43 对于抑制中性粒细胞趋化因子及炎症细胞具有重要意义［12，23，26-27］。SCFAs 可通过树突状细胞与GPR43 结合，促进B 细胞分化产生免疫球蛋白A（IgA），GPR43-/-小鼠肠道内产生的IgA 也较野生型的要少。IgA 对于肠道黏膜免疫具有重要的作用［22］。JIN 等［26］研究中SCFAs 通过GPR43 依赖的免疫调节，可抑制肾脏中晶体形成，未来可用于肾结石的治疗。LIU等［27］研究发现SCFAs可通过GPR41 和GPR109A 激活肠上皮细胞产生细胞因子及趋化因子，来介导急性肾损伤（AKI）小鼠的免疫保护。有研究表明，SCFAs 能改善野生型小鼠的过敏性气道炎症，而对于GPR41-/-小鼠无相应改善作用，这提示SCFAs 发挥免疫调节作用，需要与GPR 结合［28］。

2.1.2 HDACsSCFAs 还能通过抑制HDACs 来抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活性，影响T 细胞的调节功能、比例组成，维持免疫稳态。SCFAs 是诱导肠道T 细胞分化的关键，通过抑制HDACs 调节雷帕霉素靶蛋白（T 细胞分化重要的激酶），来维持T 细胞分化之间平衡［10，12］。SCFAs 通过抑制HDACs 可抑制巨噬细胞促炎介质的释放，减轻机体的炎症反应。研究表明，通过抑制HDACs活性，可以起到预防T 细胞诱导的结肠炎［29］。LUU 等［30］研究表明，SCFAs 可抑制HDACs 活性，抑制IL-17A 的表达，从而可以改善小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的严重程度。

2.2 维持肠道菌群平衡正常情况下，体内的肠道菌群时刻保持着动态平衡。部分疾病、饮食、慢性刺激甚至是作息不规律等都会导致处于动态平衡的肠道菌群失调，菌群失调可能会伴有免疫功能低下、炎症反应［31-32］。菌群代谢物SCFAs 对于菌群的平衡具有一定调节作用。SCFAs 绝大多数以离子形式存在，通过分解产生的H+，能使肠道pH 降低，从而抑制有害菌的繁殖，促进有益菌的生长，来维持菌群的平衡［15］。方城杰等［21］研究表明，增加菌群产生的SCFAs，可修复小鼠紊乱的肠道菌群模型改善机体代谢。孙佳静［15］研究表明丁酸盐可使猪空肠和盲肠pH 降低，且拟杆菌门的相对丰度显著增加，厚壁菌门丰度降低；该结果与ZHANG 等［20］对猪模型进行丙酸盐研究菌群变化一致。研究表明厚壁菌门和拟杆菌门的丰度变化与肠道健康有关，提示SCFAs 可以调节肠道菌群往益处发展［15］。KIEWIET 等［33］对健康老年人的对照研究中发现膳食纤维菊粉可产生SCFAs，改善肠道菌群的组成，提高衰老个体免疫抵抗力。

2.3 促进肠道消化吸收作为菌群发酵产生的代谢物，SCFAs 可以调节胃肠道pH，可改善胃肠蠕动，起到促进消化吸收的作用［15］。LIN 等［34］研究表明，丁酸盐对于牛犊瘤胃发育、营养利用和瘤胃功能具有重要作用。孙佳静［15］研究表明，丁酸盐可改善猪绒毛高度，绒毛高度/隐窝深度显著增加，提示肠道吸收分泌功能得到改善。对于刚出生的幼崽，其肠道形态及功能还处于发育阶段，SCFAs 可以改善肠道组织形态，促进肠黏膜细胞的生长，提高对营养物质的吸收率［35］。张磊等［36］在饲粮添加可发酵纤维，发现微生物群产生的SCFAs 有所增加，同时牲畜进食量有所提高，机体功能得到了改善。

2.4 参与机体的糖脂代谢SCFAs 可参与机体代谢过程。能促进胃肠激素分泌，参与机体的脂肪代谢和糖代谢。SCFAs 可通过GPR 调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，对于肥胖患者，口服丙酸盐可增加机体对葡萄糖的吸收，改善胰岛素抵抗，减少胰高血糖素生成，减少机体能量摄入，降低体重［10，37］。一项随机对照试验研究表明，SCFAs 可充当二甲双胍的辅助剂，增加SCFAs 产生，能够增强糖尿病患者的葡萄糖管理［38］。有研究指出丹参总酚酸对2 型糖尿病肾病小鼠的改善，可能是通过调控SCFAs产生菌提高肠道SCFAs含量发挥效应［39］。

SCFAs 能够调控体内脂肪生成，减少超重患者体内游离脂肪酸，改善代谢紊乱［37］。O′KEEFE 等［40］研究发现，与本土非洲人相比，非裔美国人消耗的脂肪更多，体内SCFAs 含量更低，患结肠癌的风险也较高。一些研究表明，纤维摄入量低、机体产生的SCFAs 减少，与微生物群相关的慢性病（例如肥胖）发生率升高；随着肠道产生的SCFAs 增加，可改善胰岛素敏感性、进行体重调节、减轻炎症，继而可以预防代谢性疾病发生，提高机体的抵抗力［41-42］。

3 总结与展望

SCFAs 对于机体有较为广泛的作用。近年来，较多学者发现，SCFAs 具有较为显著的免疫调节潜能，此外还具有维持机体菌群平衡、促进肠道蠕动、改善糖脂代谢作用。其改善机体的免疫可能是通过其广泛的生理功能来发挥作用的。当前，许多免疫相关疾病的发生也与SCFAs 有关，因此以SCFAs 为切入点来防治疾病成为近年来较多学者关注的热点。此外，也有研究显示，肠道菌群其他代谢物对于机体的免疫调节也有一定的作用，如胆汁酸、色氨酸等［43-44］。通过深入探索肠道菌群-代谢物-机体免疫之间的关联性，可以为免疫疾病的治疗带来新的启发方向。但也有研究指出SCFAs 与某些疾病之间的关联性不足，目前还缺乏较为公认的关联性研究方法［45］。因此，SCFAs与改善机体疾病症状之间是否具有较为密切的关联性，还需要进一步的深入探讨。

另有研究显示，补充食物来促进肠道产生的SCFAs 改善机体免疫，目前在牲畜的饲养中已有运用，但其机制尚未阐明；此外，临床方面的相关研究较少［36］。因此通过膳食增加肠道菌群SCFAs 提高免疫，改善机体健康，其疗效还需进一步进行评估。