慢性疼痛中枢调控网络的研究现状与思考＊

陶偲钰，武 平，唐 洁，蒋楠楠，汪 雪，帅柔纤，胡新悦

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

慢性疼痛[1]是当今最为普遍的健康问题之一，具有患病率高、持续时间长的特点，容易导致一系列心理和社会问题，严重影响患者生活质量。据统计[2]在美国和欧洲，约有五分之一的人口面临着疼痛的折磨，在全球范围内，慢性疼痛则具有12%-30%的流行率。且目前对慢性疼痛的治疗手段尚不能达到良好的疗效，治疗成功率[3]仅为30%左右。

近年来，相关的研究表明，慢性疼痛与健康人比较表现出大脑功能和结构[4-5]的差异，与健康人处理急性疼痛的大脑区域[6]也不尽相同，由此可推断慢性疼痛的发生与中枢神经功能和结构的改变息息相关，尤其是与下行疼痛通路[7-8]、疼痛情感-认知调控网络[9-11]以及中脑边缘奖赏网络[12-13]的病理改变密切相关。对慢性疼痛中枢调控网络的探讨，可能会加深我们对阿片类药物治疗慢性疼痛疗效降低的认识，并指导确定新的治疗靶点，以研究其在慢性疼痛的治疗中发挥的关键作用，具有一定的创新性，以及重要的科学意义和临床指导价值。

因此，本文以慢性疼痛的中枢调控网络为切入点，通过对慢性疼痛与下行疼痛调节通路、疼痛情感-认知调控网络以及中脑边缘奖赏网络，以及针刺镇痛的中枢机制的相关文献进行综述，旨在探讨下行疼痛调节通路、疼痛情感-认知调控网络以及中脑边缘奖赏网络在慢痛发生机制中的作用，为临床治疗慢性疼痛类疾病提供更优势的治疗方案。

1 慢性疼痛的中枢调控网络

疼痛是一种复杂的多维主观体验，涉及了不同区域的脑区和神经通路的参与。疼痛“感觉”维度相关脑区[14-15]（如躯体初级第一/第二感觉区，脑岛）与疼痛的感觉辨别处理方面有关，如感知疼痛的强度或辨别疼痛的位置。另外疼痛“情感”维度相关脑区[16-18]（如前扣带回、内侧前额叶和杏仁核）与疼痛的情感处理方面有关，如疼痛会令人产生低强度的不快、烦恼等负面情绪。此外，两种维度相关脑区[7,19-20]之间也有密切的联系，并且在疼痛认知、调节过程中发挥重要协同作用。大脑高级中枢神经的参与决定了疼痛体验的复杂性，与慢性疼痛的中枢神经调控网络密切相关。

1.1 下行疼痛调节通路

下行疼痛调节通路[21]是机体中一条可被伤害性刺激激活，“自上而下”传递信号的内源性疼痛调节通路。人体疼痛的神经传导[22]并不仅是一条将伤害性输入信号传输到大脑的单向上升通路，还包括信号传入大脑后，由下行疼痛调节通路进行双向调节的过程。当人体受到伤害性刺激后大脑多个区域(即躯体初级感觉区、前额叶、下丘脑、杏仁核、前扣带回皮质等区域)被激活，将信号投射至中脑中央导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)，然后与延髓头腹内侧区（the rostral ventromedial medulla，RVM）进行信息传导，再经过脊髓背外侧束（the dorsolateral funiculus，DLF）最后通向脊髓背角（the spinal dorsal horn，SDH），如此自上而下发挥调节疼痛[23]的作用，因此称为下行疼痛调节通路。现在越来越多的研究[7-8,24]发现慢痛患者相较于正常人表现出“条件性疼痛调节”能力降低，并且认为[7-8]慢痛患者的这种能力降低和持续疼痛状态都反映了下行疼痛调节通路的功能障碍。

Reynolds[25]和Hosobuchi[26]的研究发现在PAG 区域注射微量阿片类药物或电刺激使得动物和人类可产生强大的抗伤害效应，并证明PAG 是参与内源性疼痛抑制系统的关键区域。同时PAG 与伤害性刺激激活的相关脑区之间的结构和功能连通性[27-28]也决定了个体调节疼痛的能力。另外功能影像学研究[29-31]发现，慢痛患者的PAG 发生结构改变，即灰质出现明显减少；以及与其他脑区的结构连通性和功能连通性出现降低，为慢痛患者下行疼痛调节通路出现功能障碍提供了客观证据。

同时，RVM[32,33]被认为是下行疼痛调制通路的重要中继站，具有双向调节伤害感受的能力，而它的双向调控能力源自两类RVM 神经元，分别称为开细胞（on-cells）和关细胞（off-cells）；其中off-cells对伤害性感受具有抑制作用，而on-cells 具有促进作用。因此有研究者[34-35]提出慢痛患者下行疼痛调节通路的促进作用和抑制作用之间的失衡可能是慢性疼痛的病理基础。在神经性和炎性疼痛的动物模型中进行的研究支持该观点。研究[36-38]发现神经损伤或炎症会增强RVM 中on-cells 的活性，若使用药物降低on-cell 的活性则可以有效地阻断动物增强的疼痛反应行为。在一项评估脊髓神经结扎手术（spinal nerve ligation，SNL）影响大鼠行为表现的研究[39]中发现，SNL 可诱发部分大鼠产生异常性疼痛，而使用利多卡因阻断这部分大鼠RVM 的活性可以起到逆转的作用。但值得注意的是，在未表现出异常性疼痛反应（即“无痛”）的SNL 大鼠中，使用利多卡因反而会导致异常性疼痛的发生。该研究[39]发现，这些“无痛”大鼠相较于异常性疼痛大鼠，RVM 中的on-cells 功能活性降低，而offcells 的功能活性增强，使用利多卡因后两种细胞的活性同时受到抑制。由此可见，下行抑制作用可以阻止神经性疼痛的发生，并且当下行抑制作用减弱时，疼痛就会发生。

因此，下行疼痛调节通路的功能障碍是慢性疼痛的病理机制之一。其中PAG 区域的结构改变、连通性降低，以及RVM 区域疼痛双向调节之间的不平衡，可能是该病理机制中的关键节点。慢性疼痛的持续疼痛状态与下行疼痛调节通路的功能障碍密切相关。

1.2 疼痛情感-认知调控网络

疼痛情感-认知调控网络[7]是指机体改变情绪和认知状态来调节疼痛的神经机制。疼痛感知[40]是一个主观的、复杂的的过程，它涉及多个结构，这些结构参与感觉、情绪和认知加工，这些结构同时相互作用，形成感知的疼痛体验。因此，疼痛和感知功能之间也存在着相互影响[7]的关系，疼痛会对情绪和认知功能产生负面影响，消极的情绪状态和认知能力的缺陷同样会导致疼痛增加；另外，注意力和记忆力等认知能力的缺陷也可以增加疼痛。大量研究[9-11]表明，慢痛患者存在明显的认知缺陷和情感异常，主要表现在负面情绪、注意力、学习和记忆、精神运动速度、信息处理和一般执行功能等方面，这些被归因于患者将疼痛体验凌驾于其他认知体验之上，从而干扰注意力的有效分配。

在人脑成像研究中，伤害性刺激会激活与疼痛相关的大脑区域，包括初级体感皮层(primary somatosensory cortex，S1)、次 级 体 感 皮 层(secondary somatosensory cortex，S2)、顶上叶(the superior parietal lobe，SPL)、前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）、脑 岛、前 额 叶（prefrontal cortex，PFC）、杏 仁 核（amygdala，AMY）、丘脑和小脑，这些区域对疼痛感觉、疼痛影响和疼痛调制都很重要，它们之间存在相互联动，并且均可投射至PAG[7]产生由上至下的疼痛调节，部分区域（如AMY、ACC、PFC 等）[41]还参与奖赏机制的编码，通过释放多巴胺舒缓疼痛诱发的负性情绪。有部分研究[42-44]发现，慢痛患者的大脑中参与疼痛认知和情绪调节的区域内存在灰质丢失，以PFC、ACC和脑岛最为常见，这表明慢性疼痛患者在涉及认知调节镇痛的脑区内发生了结构改变。但这些大脑结构的改变并非是不可逆的，相关研究[44-46]表明，慢痛患者经过成功的治疗后，随着疼痛症状的消除，灰质减少的情况也出现逆转。

因此，慢性疼痛患者涉及认知调节镇痛的脑区内的结构改变，可能是其疼痛认知、情感调节任务表现改变的潜在因素；而大脑结构病理性改变的可逆性，为评价慢痛治疗方案的有效性提供了客观靶点。因此疼痛情感-认知调控网络的功能结构与慢痛的缓解密切相关。

1.3 中脑边缘奖赏网络

中脑边缘奖赏网络[47]也称多巴胺奖赏系统(mesolimbic dopamine system，MLDS），是奖赏机制中的核心区域。疼痛产生的负面情绪是疼痛感知中的重要影响部分，而奖赏机制是机体神经系统缓解负性情绪，促进积极情绪状态的自我调节机制。在慢痛的持续性疼痛过程[48]中，奖赏机制的特性可能会逐渐消失，疼痛产生的负面情绪则使得慢痛患者不堪重负。

中脑边缘奖赏网络的主要神经基础[49-50]是伏隔核(nucleus accumben，NAc)接受来自中脑腹侧背盖区(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺（dopamine，DA）能神经投射，即VTA-NAc 通路，DA 是奖赏机制中的重要神经递质。另外NAc 也接受疼痛“情感”维度相关脑区[41]的投射，例如AMY、ACC、PFC 等，参与奖赏机制的编码。然而纤维肌痛患者[12]在诱发疼痛和疼痛缓解时，却表现出VTA 活性明显减，甚至消失；三叉神经痛患者[13]的VTA、NAc等大脑区域出现结构改变，即灰质减少、体积变小。因此MLDS 相关区域的结构及功能活性的改变也可能是慢性疼痛发生的基础。另外，在一项神经影像学研究[51]中发现，原发性痛经患者中脑边缘奖赏网络中的NAc 与VTA 以及“情感”维度相关脑区的功能连接性出现降低。这一结果侧面反映出慢痛患者VTA 与NAc 之间的信息传递存在异常，这使得奖赏通路的作用受到阻碍。

正常的MLDS[52]高度依赖以DA 介导的神经传递。但慢痛患者长期持续性的疼痛刺激会影响DA 介导的信息传递。一项基于正电子发射计算机断层显像的研究[53]发现，灼口综合症患者的纹状体DA能活性显著降低，表明多巴胺能抑制或减弱疼痛的功能减退。部分动物试验表明，慢性疼痛病程中持续的炎症刺激还会减少DA 的合成[54]和释放[55]，从而影响DA 传递机制。更有研究[56]发现，慢性疼痛刺激可通过激活VTA 中小胶质细胞的活性来减少DA 的释放，从而导致奖赏通路的作用降低。

另外值得注意的是，疼痛缓解[47]也能显著地影响中脑边缘奖赏网络。相关动物试验[57]发现，给予慢痛模型动物镇痛以及非镇痛药物，能使动物形成条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）。而这种由疼痛缓解激发的CPP 行为与中脑边缘环路的激活密切相关。有研究者采用外周神经阻断缓解大鼠持续性疼痛[58]发现，疼痛缓解后VTA 区DA 能神经元表达明显升高，并且NAc 壳部的DA 释放也明显上升；若抑制DA 神经元的表达或阻断DA 信号的传递，则能抑制CCP行为的发生。在另外头痛大鼠试验[59]中也发现疼痛缓解能激发DA的释放。

因此，慢性疼痛刺激使中脑边缘奖赏网络的功能结构发生改变，神经递质释放明显减少，导致奖赏效应障碍，进而导致或加重慢性疼痛；且中脑边缘奖赏机制的激活能够反映疼痛的缓解程度，即中脑边缘奖赏网络与慢性疼痛密切相关。

2 针刺镇痛的中枢机制思考

针刺[60]作为一种感觉刺激性疗法，因其快速、有效、安全的镇痛效应，已得到国际卫生组织的认可。目前慢性疼痛的临床治疗方案[61]仍是以药物治疗为主，但是药物的易成瘾性、多种药物间的相互作用及肝肾损害等副作用，尚未得到解决。相关研究[62-64]表明，针灸的镇痛效应是由神经系统中的多条通路和多种神经递质所介导的复杂过程。因此将神经机制作为研究针灸治疗慢性疼痛的靶点，可能是深入研究针灸治疗慢性疼痛的关键点。

针刺的镇痛作用与下行疼痛调节通路中疼痛抑制作用的重要环节都息息相关。下行疼痛调节通路[65]在针刺的镇痛效应中扮演重要角色。PAG、RVM 作为下行调节通路的重要组成部分，也参与针刺的镇痛过程。有研究[66-67]表明，PAG 中阿片肽的释放受到电针刺激的调节，意味着电针和阿片类药物在镇痛方面的作用机理有相似之处。另外电针[62]可激活RVM 的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元中的μ 受体，来抑制GABA 的释放，从而消除了GABA 对RVM 中5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元的抑制，激活这些5-HT 能神经元，进而激活下行通路发挥镇痛的功效。

其次，针刺的镇痛作用与疼痛情感-认知调控网络有关，针刺可改善疼痛导致的认知缺陷和情感异常。有研究者通过对神经病理性疼痛诱发情绪改变大鼠干预的研究[68]发现针刺可通过下调ACC 及脊髓背角磷酸化细胞外信号调节激酶的表达，改善神经病理性痛大鼠的负性情绪。另外，临床研究[69]也证实针刺能产生显著且稳定的镇痛效果，同时改善患者的情绪和认知功能，提高生活质量。

另外，针刺的镇痛作用也与中脑边缘奖赏网络有关。相关研究发现针刺的镇痛和情绪调节作用中有中脑边缘奖赏机制的参与。一项功能磁共振研究[64]表明，针刺治疗膝骨关节炎疼痛的疗效和中脑边缘奖赏系统相关脑区（如NAc、PFC、ACC 等）的激活程度呈正相关；该研究还提出在接受相同治疗的情况下，提高患者对针刺治疗的预期，疼痛缓解和相关脑区激活的程度都出现提升。与另一项研究针刺时配合不同的提示对于大脑激活情况的研究[70]结果一致。动物实验[71]也发现，针刺能够提高奖赏网络中相关核团中DA的含量，从而抑制疼痛。

因此，针刺可通过激活下行疼痛抑制通路，使得下行疼痛调节通路的双向调节恢复平衡；也能激活疼痛情感-认知调控网络相关区域达到镇痛之功，同时改善患者的情绪和认知功能，提升生活质量；还能激活中脑边缘奖赏机制中相关脑区，影响相关神经递质的含量，发挥镇痛的作用。另外，若针刺前提高患者对治疗效果的预期，还可能进一步加强针刺激活奖赏网络的程度，进而增强其镇痛的功效。

综上所述，慢性疼痛不仅是一种感觉异常的疾病，而且是一种复杂的身心疾病，慢性疼痛包括了躯体痛觉异常、认知障碍和负性情绪等多个方面，同时伴随着下行疼痛调节通路、疼痛情感-认知调控网络以及中脑边缘奖赏机制等神经系统的功能和结构的改变。理想的镇痛方案应具备抑制痛觉异常、缓解负性情绪、改善认知评价的作用，同时逆转神经系统病理性改变的功效。针刺作为临床应用广泛、疗效确切、无毒副作用的传统镇痛手段之一，对痛感觉具有效应，对痛情绪和痛认知具有良好的调节作用，其作用机制与下行疼痛调节通路、疼痛情感-认知调控网络以及中脑边缘奖赏机制密不可分。因此，对针刺治疗慢性疼痛中枢神经机制的探讨，有助于为针刺治疗慢性疼痛类疾病提供客观依据和优势治疗方案。