传承创新，融合发展，奋力开创中药研究新局面——中国药科大学“现代中药”研究团队研究思路与方法发展历程概述

中医药是我国具有原创优势的科技资源，在防治慢性复杂性疾病中具有独特的临床优势。近年来，循证医学研究逐步证实了若干中药方剂的临床疗效。面对慢性多基因复杂性疾病的挑战，多药物联合干预已成为国际趋势，例如固定剂量复合制剂、二联/三联/四联疗法等。中药是由多成分组成、可实现多靶标干预的天然范例，其药效物质组成规律与作用模式是中药研究领域乃至中药行业的关键科学问题。

中国药科大学李萍教授领衔的“现代中药”研究团队，长期聚焦“中药药效物质组成规律与作用模式”这一核心难点问题，在继承我国生药学开拓者徐国钧院士等前辈科研成果的基础上，在生药学国家重点学科及现代中药与天然药物学江苏省重中之重学科（2002年）、现代中药教育部重点实验室（2003年）、天然药物活性组分与药效国家重点实验室（2011年）、天然药物活性组分与药效学科创新引智基地（2016年）的建设过程中逐步发展。团队先后入选教育部创新团队“符合中医药特点的中药复杂体系药效物质基础与质量控制研究”（2008年）、国家自然科学基金委创新研究群体“中药活性成分群发现与作用机理”（2015 年）、全国高校黄大年式教师团队（2022年），若干青年骨干也成长为学科建设和中药研究的中坚力量。

经过20余年的建设与发展，团队在中药药效物质组成规律、中药多成分整合作用模式与靶标、中药质量国际标准技术体系构建与制定、“中药智慧云”信息平台建设等领域开展了创新性研究。团队先后承担国家重点研发计划中医药现代化专项、重大新药创制专项、国家自然科学基金重点项目、国家杰青基金、国家优青基金等。研究成果发表在Circulation、J Am Coll Cardiol、Eur Heart J、Nat Commun、Diabetologia、Autophagy、Cell Death Differ、

Acta Pharm Sin B、Cell Rep、Antioxid Redox Sign、Nat Prod Rep、Green Chem、New Phytologist、Anal Chem、Chem Commun、Anal Chim Acta、Talanta、J Chromatogr A 等期刊上[1-25]；获授权发明专利40余项；主编出版《生药学》、《中药分析学》、《现代生药学》等教材、著作。研究成果获国家科技进步二等奖1 项、教育部自然科学一等奖2 项、吴阶平医学研究奖和保罗杨森药学研究奖一等奖1项、中国青年科技奖2项、霍英东高等院校青年教师奖4项。

一、学术思想——中药“等效成分群”研究理论

中药方剂是以中医理论为指导，按照“君臣佐使”组方原则，将适宜的药味通过特定的配伍比例组合而成。它是中医辨证论治理论的具体体现，代表了中医药学的精髓，是中医防病治病最重要的物质手段。众所周知，中药方剂化学组成及固定配比是其发挥临床疗效的物质基础,但其是多成分复杂体系，整体药效表征不是单一成分药效的简单加合，而是存在着成分间多层次、多环节的协同作用。李萍教授及其团队立足于中医药整体观理念，历经“生物捕集/化学在线鉴定”、“化学成分缺失/捕获-谱效表征”、“等效反馈筛选”递进式发展，经过多个中药复方的研究确证，创新性提出中药“等效成分群”研究理论（图1），即“中药方剂虽然含有众多成分，但是针对特定的功效或药效而言，并不是所有成分都起效，存在一组数目有限、结构明确、含量固定、且能发挥与原中药（方剂）等同药效的成分组合，称之为等效成分群（Bioactive Equivalent Combinatorial Components，BECCs），它们交互作用于疾病发生发展过程的关键节点、靶标或通路，发挥整体调节作用。

图1 中药等效成分群研究理论

在该理论的指导下，团队系统创建了从等效成分群“发现确证”、“整合作用机制”到“质量标准转化”、创新药物研发的方法学与关键技术体系，形成了一种能诠释中药“精华”与“内涵”的新研究范式。“等效成分群”研究理论关注中药方剂“多成分含量配比及其相互作用”，充分考虑方剂整体中敲除成分组合（等效成分群）及其剩余部分对整体药效的贡献，通过正反验证，最大程度还原“成分群”在“中药方剂整体”中的“原始状态”。理论与技术在复方丹参方等多个中药制剂中实践应用，并转化应用于中药质量标准制定、中成药大品种升级改造与知识产权提升、创新药物研发、经典名方开发等，为人民用上“药效物质清楚、作用机理明确”的中药提供理论与技术支撑。

二、主要研究领域

1.中药药效物质组成规律研究

从中药方剂中发现等效成分群，面临的第一个难题是如何最大限度解析中药所含有的复杂成分以及其生物体内经过复杂代谢转化后所存在的物质形式？针对中药化学成分复杂、代谢形式多样、基质背景干扰等研究难点，团队重点发展基于多维色谱/质谱分析的中药复杂成分群快速定性定量分析方法体系。例如建立的“分子网络/数据库关联”等研究方法，将无序复杂质谱数据转换成有序成分网络，提高了中药复杂未知成分的解析效率与准确率；建立的化学物质组/代谢组关联网络分析等研究方法，可快速辨识中药在生物体内代谢产物。

在中药体内、外众多成分中，哪些成分是起效成分（群）？开展了技术方法的探索研究。例如创建的“候选等效成分群发现-成分群定向制备-药效等效性评估”等效反馈筛选关键技术体系（图2），实现复方中具有固定含量比例的药效物质整体发现，使“说不清、道不明”的中药方剂复杂体系转化为可以追踪研究的成分组合，为中药方剂研究提供一种保持方剂特色与优势的新方法。发展源于中药复杂体系的多成分组合筛选方法学体系，确立了中药等效成分群的判定标准和数学模型，为揭示中药药效物质规律提供新研究范式和共性技术体系。如创建“多成分/多效应协同”、“成分网络/效应网络桥接”、“多成分组合及组合药效预测软件”等关键技术，从方剂中优选候选等效成分群；利用“成分缺失/捕获自动化制备”技术，对候选等效成分群及其剩余部分进行在线定量制备；综合经典药效指标和内源物质网络纠偏，评估候选等效成分群与原方等效性；若评估不等效，则返回至候选等效成分群重新筛选，直至评估等效。如从复方丹参制剂100余个成分中，发现18个成分（10个丹酚酸类、4个皂苷类和4 个丹参酮类）在大鼠心肌缺血再灌注和心肌梗死等模型药效指标上均与原方药效相当，而原方中缺失该18个成分的剩余部分则药效很弱。

图2 中药“等效成分群“研究策略

2.中药多成分整合作用模式与靶标

阐释中药复方多成分临床疗效产生的基本机制，是中药科学价值的关键证据，也是实现中药现代化和国际化需要着力解决的科学问题。中药方剂配伍的作用特征是其中的化学物质与生命活动的整合调节，这种整合调节在体内的体现，可表现为药效物质作用于多环节、多靶点的效应累加与协同；或跨细胞、器官（组织）的远程调控；或药效物质改变了微环境进而影响靶点(如受体)的生物性能等。在中药“等效成分群”研究理论的指导下，以“等效成分群”为切入点，以复方丹参方等为研究载体，探索和证实了中药复方的“代谢稳态失衡纠偏”、“时序协同”、“弱效应整合”、“远程调控”等多成分整合作用模式（图3）。

图3 中药多成分整合作用模式

例如依托临床大样本，绘制中国人群心血管疾病的血浆代谢紊乱特征谱，聚焦代谢稳态失衡和代谢标志物，发现复方丹参制剂及其等效成分群长期给药心肌缺血大鼠后，可显著调控内源性小分子代谢，恢复代谢网络稳态，产生长效纠偏作用。进一步研究发现，在心肌缺血及再灌注损伤两个时相，序贯应用二氢丹参酮I及原儿茶醛，可显著协同降低心肌梗死面积、改善心脏功能，而倒序给药则无明显药效。经研究还发现等效成分群中的酚酸类和丹参酮类成分以低于其单体治疗剂量发挥抗炎活性，且成分间表现为“弱效应加和”作用。

3.中药质量国际标准技术体系构建与标准制定

中药现代化与国际化，标准须先行。中药质量标准是保障中药临床用药安全有效的前提，也关乎国际话语权。中药质量标准包括真实性、有效性和安全性评价。显微鉴别方法因其有效、便捷在中药真伪鉴别中不可替代，为各国药典所采用，但实践性强，团队传承与发展徐国钧院士等老一辈科学家建立的中药显微鉴定优势，率先开展显微特征数字化成像系统研究，将专家经验转化为显微特征图谱，实现了客观化、标准化、普及化。李萍教授牵头主编《中华人民共和国药典中药材显微鉴别彩色图鉴》（中英文版，2005），自2011 年以来负责历版《美国药典》DSC 植物药的显微鉴定专项标准，传承发展了我国在显微鉴定领域的国际领先地位。

转化应用“等效成分群”研究理念，通过突破质控指标与临床功效直接关联、质控方法与检验效率融合等技术难题，构建了既符合国际规范、又能体现中医药特色的质量标准研究体系与平台。累计制定《中国药典》、《美国药典》中药标准200 余项，并率先向美国药典会提交了一批中药配方颗粒质量标准，践行“中药标准主导国际标准制定”（图4）。

图4 中药质量控制体系与技术平台

4.“中药智慧云”信息平台建设

随着计算机信息科学与技术的迅猛发展，数据库技术、人工智能以及云计算等计算机技术的应用迅速渗透到各个学科研究领域。同样，计算机信息科学与中药学也逐渐融合（干实验与湿实验的融合）。当前中药信息数字化已初具规模，但数据质量、系统性、信息深度挖掘、互联互通等都需要进一步提升。团队在国家重点研发计划的支持下，联合国内多家科研力量，基于实验研究和文献数据，构建多层次中药分子标识特征数据库（包括核酸物质、化学成分、活性、靶标等），继而通过多元信息融合分析，实现中药复方组方优化预测、活性组分预测、作用靶点预测等，创建集“知识存储-融合-创新”功能于一体的中国分子版“中药智慧云”信息平台（图5）。

图5 中药智慧云信息平台