急性冠状动脉综合征患者延长双联抗血小板治疗时间的研究进展

张彩坤 张豪英 崔 敏 吕升扬 宋凯丽

(山东中医药高等专科学校医学系临床教研室 山东 烟台 264199)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)后再发心脑血管事件的风险长期保持升高，尤其是ACS后1年之内。双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)是成功管理ACS的基础。根据欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)指南，建议在择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)后 6 个月和ACS 后12个月应进行DAPT治疗。尽管DAPT在ACS患者的二级预防中发挥重要作用，但关于DAPT时间的问题仍然存在，是否可以延长或者缩短DAPT时间、哪些患者可以延长或者缩短仍难以明确。本文就ACS患者接受延长DAPT治疗的研究进行了分析和综述，有助于探讨下一步的研究方向和治疗方案。

1 ACS 患者延长DAPT治疗的相关临床试验

在接受第一代药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)治疗的患者中，过早停用DAPT与晚期支架血栓形成密切相关，因此建议DAPT时间长达12个月。PEGASUS-TIMI 54研究提示进一步延长DAPT时间能有更多的获益。该研究以1-3 年前发生心肌梗死的患者为研究对象，随机分配至替格瑞洛90 mg组(每天两次)、替格瑞洛60mg组(每天两次)和安慰剂组，同时所有患者均接受低剂量阿司匹林治疗，中位随访时间为 33个月。该研究表明，在1年以上的心肌梗死患者中，替格瑞洛治疗显著降低了心血管死亡、心肌梗死或中风的风险，但是增加了大出血风险[1]。

PEGASUS-TIMI 54研究中80%以上的患者未行PCI治疗，而DAPT 研究主要探讨了延长DAPT在PCI术后患者的效果[2]。患者在植入DES后行DAPT治疗12 个月后随机分组，一组继续DAPT治疗，另一组接受阿司匹林和安慰剂，时长18 个月。该研究表明，与单独使用阿司匹林治疗相比，延长DAPT治疗显著降低了支架血栓形成和主要不良心脑血管事件的风险，但同时增加了出血风险。DAPT研究还分析了不同病因(慢性冠状动脉疾病和心梗)患者长期DAPT的获益情况[3]。结果表明，与无心梗者相比，延长DAPT治疗可使心梗者的主要不良心脑血管事件降低更明显(3.9% vs 6.8%)。值得一提的是，DAPT试验是目前唯一一项发现延长DAPT治疗可增加全因死亡率的研究，主要体现在接受DES治疗的患者[4]和CCAD患者[3]。

并非所有的延长DAPT研究结果均一致。韩国一项前瞻性、多中心试验以植入DES且在支架植入后至少12个月内没有发生重大心血管不良事件和大出血的患者为研究对象，参与者随机接受时长24个月的阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林治疗。结果表明，与单用阿司匹林相比，额外24个月的DAPT治疗并未降低以心源性死亡、心肌梗死或卒中为复合终点的风险[5]。Collet等[6]以进行DES植入的患者为研究对象，在完成1年的DAPT治疗后将患者随机分组，一组接受阿司匹林治疗，另一组继续 DAPT治疗6-18个月。该研究结果表明，如果在PCI后第1年内没有发生任何事件，则延长DAPT没有明显益处，反而会增加出血事件。

2 识别可能受益于延长DAPT治疗的患者

从前面所述的研究可以看出，不同研究的结果并不一致，某些研究并未证实延长DAPT有益。即使显示获益的研究也提示出血风险增加，这为我们的临床应用带来了困惑和难处。因此，需要探讨长期DAPT的获益风险比。2016年ACC/AHA重点指南更新之前的系统回顾和荟萃分析发现，219例患者接受延长DAPT才能出现1次大出血事件，而175例患者接受长期DAPT即可预防1次心梗事件[7]。并且，并非所有出血事件都会导致死亡，出血事件后的晚期死亡可能与停止抗血小板治疗及其他药物、输血、心律失常和心力衰竭等有关，而与出血本身无关[8]。患者的获益风险比主要取决于患者的缺血风险和出血风险，出血风险较低的患者可能受益于延长DAPT治疗，但在其他情况下如缺血风险低者，延长 DAPT不会显著降低缺血性事件，反而会使出血风险增加，最终减少临床净获益[7]。

因此，目前的关键问题是如何准确地评估ACS患者的缺血风险和出血风险。由于出血风险因素和缺血风险因素经常重叠而导致这一问题变得复杂、棘手。目前，用于预测ACS患者出院后事件的风险评估工具有3种，包括DAPT评分、PRECISE-DAPT评分和PARIS评分。3种评分均评估了出血风险，以确定能从延长DAPT 治疗中获得临床净受益的患者。DAPT评分可能与确定哪些患者应延长DAPT治疗最相关，对于已经接受12个月DAPT且未发生缺血或出血事件的患者，如果DAPT评分较高(≥2)，建议延长DAPT治疗至30个月[9]。PRECISE-DAPT评分则有助于预测PCI后双联抗血小板治疗患者的出血并发症，该评分≥25表示出血风险高，缩短DAPT时间反而可能使患者获益[1]。最新版本的欧洲指南建议医生使用其中一种评分来评估患者DAPT时间[10]。

3 结论和展望

由于DAPT的诸多研究在设计方面存在很大差异，如疾病种类(CCAD、不稳定型心绞痛、心肌梗死)、是否行PCI及支架种类、PCI 手术的复杂性、随机分组时机(PCI后或PCI 12个月后)、DAPT方案中P2Y12抑制剂的选择(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)以及主要和次要终点的定义等，很难做出有意义的荟萃分析并统一结论。因此，仍需开展相关的研究进一步探讨和证实。接下来的研究应减少病人的异质性或进行亚组分析，探讨在植入新一代支架、应用新一代抗血小板药物的背景下延长DAPT的临床净获益情况。目前，在遵循指南的基础上，是否应该延长DAPT应该基于DAPT评分、PRECISE-DAPT评分和PARIS评分的个体化评估。尽管这3种评分工具在预测缺血风险和/或出血风险方面显示出前景，但这3种工具的开发基于接受早期支架和氯吡格雷治疗的患者，因此，需要更多的临床数据来验证其在以新型支架和新型抗血小板药物为主的现代临床实践中的实用性和准确性。