简述药物引起的肝损害及防范措施

2023-01-05任鲁光

健康之友 2022年18期

任鲁光

(山东省广饶县花官中心卫生院山东广饶 257343)

肝脏是机体代谢药物必不可少的器官，药物进入人体一般都要在肝脏经肝脏药物代谢酶的催化进行代谢。药物性肝损害是用药过程中，药物或其代谢产物所致的肝脏受损，或是脏器因对药物和其代谢产物免疫过敏而产生的疾病。近年来，药物性肝损害的报道逐渐增多，其占比在药物不良反应中能达到10%至15%[1]，已成为影响患者身体健康的严重因素。药物性肝损伤的发病群体无特殊要求，既能发生在以往无肝病史得到健康人群中，也可发生在原来就有严重肝病史的病人。因此，应引起医务工作者，特别是基层医务人员及广大患者的重视，防止或减少药源性肝损害的发生。

1 药源性肝损害的临床表现

药源性肝受损具有多种多样的临床表现，常常被患者的基础疾病所掩盖。根据临床特征表现可分为两类，一是慢性肝损伤，一是急性肝损伤。

1.1 急性药物性肝损害药物引起的肝损害病程一般在3个月以内，胆汁淤积型病程较长，可超过一年。急性药物性肝损害约占药物性肝损害的90%，其类型可分为以下几类，即胆汁淤积型、肝细胞型和混合型[2]。 ①肝细胞型：很多药物引起肝实质细胞损害与急性病毒性肝炎弥漫性肝损伤类似，常有乏力、厌食、恶心、上腹不适、尿色变深、黄疸、肝脏肿大及血清转氨酶升高、凝血酶原时间延长。②胆汁淤积型：单纯淤胆型表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，停药后黄疸可消退，预后较好。③混合型：临床上兼有上述两种肝损害的临床表现。三种类型实验室检查标准：胆汁淤积型：相比正常值，ALP升高情况能达到2倍，ALT正常或ALT/ALP未超过2；肝细胞型，相比正常值，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高情况能达到2倍，碱性磷酸酶(ALP)正常或ALT/ALP升高倍数比值不低于5；混合型，ALT和ALP同时升高，其中ALT须大于正常值2倍，ALT/ALP大致在2～5。

1.2 慢性药物性肝损害药物性肝损害病程在6个月以上或再次引起的肝损害，约占药物性肝损害的10%左右。可分为以下类型： ①慢性肝炎型：临床表现与慢性肝炎相似，上腹饱胀、纳差、乏力、厌油腻性食物，严重者可有巩膜黄染、肝脾肿大、转氨酶和丙种球蛋白升高等症状。②慢性肝内淤胆型：有梗阻性黄疸、皮肤粘膜瘙痒、小便色深、大便染色浅、甚或白陶土色、肝脾肿大等症状。③蓄积型：有些药物可引起肝脾内高度磷脂沉着。血沉增快，甘油三酯、血清胆固醇及磷脂增高，转氨酶轻度升高。④肿瘤型：有些药物可诱发肝恶性变，产生肝细胞癌和肝腺瘤。⑤其他：肉芽肿性肝病和肝静脉血栓形成、紫癜性肝炎和有无症状性肝肿大及肉芽肿性肝病等在临床中可见。

2 药物性肝损害的诊断

药物性肝病的实验室检查与临床表现无明显特异性[3]，区分和其他因素所致的肝病相对困难，从而易加大临床诊断难度。故而，在面对肝受损患者时，首要任务是将因药物所致的肝受损排除，详细询问用药史、肝病史，发现可疑药物应及时停药，并在停药后对肝受损是否出现好转迹象进行观察。

2.2 诊断需要符合发病的时间过程特点，并排除其他影响因素 ①时间特点： a可疑药物的应用到出现肝损害的时间间隔多在1～12周，然而，以往已有该药物过敏或暴露史的患者可能在短期内发病。b停药后肝功能异常和肝损害好转，常在数周内完全恢复；若临床表现在停止用药后几天消失，且在一周内转氨酶降低幅度不低于50%，则说明诊断药物性肝受损非常有意义。c.偶然再次给损害的药物引起肝脏损害异常的复发，但不可有意重新给予可疑药物，以免引起严重肝损害的危险，甚至危及患者生命。②对药物性肝病行临床诊断，需要将能对肝受损予以解释的其他原因排除在外，包括自身免疫性肝炎、心功能不全、急性肝炎和感染及胆道梗阻等。

2.3 药物性肝损害的鉴别诊断为正确诊断药源性肝病，排除其他疾病对诊断的干扰，药物性肝病应与以下疾病鉴别:①慢性病毒性肝炎；②酒精性肝损害；③自身免疫性肝脏疾病；④判断是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害。

3 常见引起肝损害的药物

在临床药物应用中引起药源性肝病的药物非常广泛，既有化学药品，也有中草药及中成药。

3.1 抗菌药物 ①β-内酰胺类属于常用抗生素，导致肝受损较为常见的药物包括：阿莫西林/克拉维酸钾、氨苄西林、头孢氨苄、苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、头孢他啶、头孢拉定、头孢曲松、氨曲南等；②大环内酯类：包括乙酰螺旋霉素和红霉素、罗红霉素和克林霉素、阿奇霉素和林可霉素；③磺胺类：包括柳氮磺砒啶、磺胺嘧啶及磺胺甲恶唑；④抗结核药物：包括乙胺丁醇和异烟肼[4]、利福平和吡嗪酰胺；⑤喹诺酮类：氧氟沙星、左氧氟沙星；⑥硝基呋喃类：呋喃唑酮、呋喃妥因；⑦抗寄生虫及抗厌氧菌药物：甲硝唑、替硝唑；⑧抗真菌药：酮康唑、灰黄霉素。

3.2 非甾体抗炎药乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、保泰松、布洛芬、双氯芬酸等。

3.3 心血管系统用药硝苯地平、卡托普利、辛伐他汀[5]、洛伐他汀、胺碘酮、烟酸肌醇酯、呋塞米、噻嗪类利尿剂、甲基多巴、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、安妥明等。

3.4中枢神经系统用药 ①抗精神病药物：包括艾司唑仑和氯丙嗪、阿米替林和苯巴比妥、奋乃静和三环类抗抑郁药、氟哌啶醇和利培酮；②抗癫痫药：苯巴比妥和苯妥英、丙戊酸钠和卡马西平[6]。

对凌叔华与契诃夫关系研究较为系统的是吴惠敏的几篇文章，其中《试论契诃夫对凌叔华小说创作的影响》［9］一文认为，凌叔华受到来自契诃夫三方面的影响：一是题材与情节，二是戏剧式结构，三是讽刺幽默的艺术风格。《论契诃夫对凌叔华成名的助益》［10］则指出凌叔华的部分小说直接借鉴了契诃夫相关小说的情节，正是契诃夫的影响使她从1925年开始创作的小说风貌发生了很大变化。

3.5 激素及内分泌系统用药甲睾酮、苯丙酸诺龙、格列本脲、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、吡格列酮、达那唑、阿卡波糖、尼尔雌醇、复方炔诺酮。

3.6 消化系统及肝病用药西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、联苯双酯。

3.7抗肿瘤药物 ①烷化剂类：包括白消安和异环磷酰胺、环磷酰胺和卡氮芥；②抗代谢类：包括吉西他滨、阿糖胞苷和甲氨蝶呤；③蒽环类及类蒽环类阿霉素、米托蒽醌、氮烯咪胺；④作用于微血管类长春新碱依托泊苷、紫杉醇；⑤铂类顺铂；⑥砷剂类亚砷酸；⑦其他类左旋门冬酰胺酶等。

3.8中草药及中成药 ①中草药：白癣皮和雷公藤[7]、常山和何首乌、黄芩和斑蝥、乌头和蜈蚣、艾叶和苍耳子、虎杖和白果、川楝子和苍术、防己和蒲黄、天花粉和贯众、野百合和毛冬青、大黄和泽泻及丹参等；②中成药：壮骨关节丸、天麻丸、腰痛宁胶囊、杞菊地黄丸、首乌片、防风通圣散[8]、华佗再造丸、大活络丸、牛黄解毒片、昆明山海棠片、白癜风胶囊、小柴胡散、克银丸、复方青黛丸等。

4 药源性肝损害的治疗原则

4.1 及时停止应用能对肝脏带来损害的药物或可疑药物，观察患者停药后病情是否减轻或症状是否得到改善。

4.2 加速药物排出体外急性药物性中毒患者，在发病的6小时内，有的甚至超过12小时进行洗胃，随后予以活性炭口服，对胃肠残留药物进行吸附，最后采用导泻将药物排出体外；还可通过快速静脉滴注甘露醇等渗透性利尿药物、呋塞米等强效利尿剂，加速药物从尿液中排出；必要时可通过开展血液透析方法加快清除血液中肝毒性药物。

4.3 解毒治疗 ①非特效解毒剂：包括甾体激素类和硫代硫酸钠、谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸；②特效解毒剂：异烟肼中毒可用大剂量维生素B6解救；对乙酰氨基酚中毒可行N-乙酰半胱氨酸治疗[9]；二巯基丙醇治疗砷中毒；青霉胺、依地酸钠钙治疗重金属中毒、肉碱用于丙戊酸钠所致的肝损害。

4.4 保肝抗炎疗法结合患者临床情况，选择加快黄疸消退、保肝抗炎药物。①抗炎保肝类甘草酸制剂甘草酸二铵、异甘草酸镁；②抗自由基损伤药物包括还原型谷胱甘肽和硫普罗宁；③加快肝细胞代谢药物包括门冬氨酸钾镁和腺苷蛋氨酸、复合酶制剂和维丙胺及葡醛内酯；加快再生的促肝细胞生长因子和修复肝细胞的药物包括多烯磷脂酰胆碱、促肝细胞生长素等；④中药制剂则包括联苯双酯滴丸和护肝宁、护肝片和五酯胶囊等；⑤加快胆汁酸、胆红素代谢的药物包括熊去氧胆酸、齐墩果酸；⑥重度黄疸在无禁忌症，或是症状严重时，建议短时间内实施糖皮质激素治疗；症状轻者可卧床休息配合饮食疗法，给予维生素B族及维生素C。

4.5 辅助保肝药物治疗与病毒性肝炎基本相同，可选择葡醛内酯、维生素C和复合维生素B等。

4.6 营养支持合理营养有利于肝细胞的修复与再生，增强免疫功能，促进肝功能的修复。①每日热量应控制在2000～2500千卡，以碳水化合物为主；②蛋白质供应要充足，优质蛋白占50%以上。禁食油腻、辛辣食物，增加新鲜水果、蔬菜的摄入，严禁饮酒及冷饮，可食奶、蛋、瘦肉、水产品、豆制品等。