NLRP3在抗寄生虫感染中的作用研究现状

王安琪，孔 琳

(延边大学农学院动物医学系，吉林 延吉 133002)

炎症小体(inflammasome)存在于细胞内，是种由很多蛋白质组成的复合物，分子量很大，约为700 KDa。在机体免疫系统中，炎症小体是一个天然的保护屏障，功能与众不同，当有危险信号或病原微生物进入机体时，炎症小体都可以对其进行识别。炎症小体有其独特的功能，能够识别病原相关分子，还可以识别来源于宿主的危险信号分子。蛋白酶-Caspase-1被炎症小体激活，活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体，并生成相对应的成熟细胞因子。被活化的炎症小体能够诱导细胞焦亡(pyroptosis)。研究表明[1]，炎症小体参与了机体的防御反应，其中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症小体，参与多种抗寄生虫感染的作用及调控机制过程。

1 炎症小体NLRP3的功能

炎症反应是由多种炎症小体诱导而引发的。炎性小体能够调节胱冬肽酶-1(caspase-1)的活化，在天然免疫防御过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。炎症小体NLRP3是固有的免疫重要组分，当机体有病原体入侵或危险信号传入时，炎症小体NLRP3会被激活。相关报道显示，2型糖尿病、家族性周期性自身炎症反应、动脉粥样硬化症和阿尔兹海默症等都与炎症小体NLRP3有密切关联[2]。在机体免疫反应和疾病发生过程中，炎症小体NLRP3具有非常重要的作用。炎症小体NLRP3已经成为各种炎症性疾病治疗的新靶点。

炎症反应具有双重作用[3]。一方面，当机体受到外界侵害和环境压力下产生应激反应时，可以清除体内受损或死亡细胞，保护身体免受病原体感染，使机体维持健康；另一方面，当机体长期患有慢性疾病时，因炎症引发的其他并发症是导致许多疾病的根源。

2 炎症小体NLRP3的组成

炎症小体NLRP3由三部分组成：一是感受器，即NOD样受体蛋白3(NLRP3)；二是适配器，即接头分子凋亡相关蛋白(ASC)；三是效应器，即胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-1)[4]。其中，NLRP3三种同源性结构域互相贯穿形成了感受器。这三种同源性结构域为热蛋白结构域(pyrindomain，PYD)、核苷酸结合寡聚结构域(NACHT)和亮氨酸重复序列(leucinrichrepeat，LRR)[5]，分别位于结构域的N端、中心和C端。外界的危险信号和病原微生物刺激机体之后，通过PYDPYD的相互作用，组装ASC，在ASC的纽带作用下，使受体蛋白和效应蛋白相连，受体蛋白在一系列作用之后，可以激活caspase-1，诱导其自身进行切割并活化。

3 炎症小体NLRP3在抗寄生虫感染中调控机制的研究

研究表明，ATP、RNA等许多物质都可以活化caspase-1，这些活化过程均依赖于NLRP3。例如，腺病毒DNA存在于巨噬细胞中，在激活NLRP3炎症小体后促进胱氨酸天冬氨酸蛋白酶诱导IL-1β成熟；与其相反，NLRP3基因缺失小鼠和ASC基因缺失小鼠体内感染腺病毒后，小鼠的自然防御能力明显减弱[6]。由此可以说明，炎症小体NLRP3可以促进caspase-1的活化。Mariathasan等[7]报道，如果caspase-1被诱导后，再用革兰氏阳性杆菌L.monocytogenes和S.aureus去感染caspase-1，caspase-1是可以被活化的。试验结果显示，只要caspase-1被激活，一定会有NLRP3炎症小体的介入。空气污染物中含有一些颗粒，如石棉、硅尘等，这些污染物被存在于肺部组织中的巨噬细胞占据之后，NAPDH氧化酶引发NLRP3炎症小体的活化，进一步促进IL-1β的大量分泌，NLRP3基因缺失小鼠吸入石棉后发现，存在于肺部组织的细胞因子与正常情况相比明显减少[8]。说明这些致病性尘埃可以诱发慢性炎症的产生，而炎症小体NLRP3是可以对其进行识别的。

NLRP3不在机体有真菌、病毒、细菌和各种寄生虫等病原体入侵时，诱导机体免疫应答同样发挥着重要作用。当机体受到疟原虫感染后，机体中红细胞的血红蛋白会破裂，产生疟原虫色素，疟原虫色素是一种无机亚铁血红素晶体，产生的色素最终将释放到血浆中。巨噬细胞和树突状细胞受到疟原虫色素的刺激后，诱导caspase-1 活化，进而依赖 NLRP3和ASC介导IL-1β和IL-18的释放，产生促炎细胞因子。由此说明，炎症小体NLRP3参与宿主的抗疟原虫感染。Shio MT[9]的研究中，将NLRP3，ASC，caspase-1或IL-1β缺陷小鼠感染疟原虫，发现疟原虫激活炎症小体NLRP3会导致免疫病理反应[10]。在Ataide MA[11]的研究中，将小鼠同时感染疟原虫与细菌，除了炎症小体NLRP3之外，NLRP12也会引起大量IL-1β的释放，导致免疫病理反应。

除了疟原虫，炎症小体NLRP3在抗弓形虫感染中也发挥了关键性作用。当NLRP3和caspase-1基因缺失小鼠模型建立后，用弓形虫进行感染，对其巨噬细胞进行检测可以发现，IL-1β的含量明显降低，即机体感染了弓形虫后，可激活炎症小体NLRP3。Gorfu G等人[12]的研究中，将NLRP3和 caspase-1/11缺陷小鼠感染弓形虫，小鼠体内荷虫量明显升高，同时，小鼠的死亡率显著增加，且IL-18分泌显著降低，说明NLRP3炎症小体对清除弓形虫的应答起到了重要作用[12]。

当机体被新孢子虫感染后，机体中的免疫系统会自动产生免疫应答，以抵抗新孢子虫的入侵。先天免疫细胞可以启动相应的应答活动，此活动依赖于其自身表达的模式识别受体，在整个应答过程中，一方面，机体中的某一种通路可以使宿主控制并清除新孢子虫的感染；另一方面，某一通路也会促进新孢子虫的发生和发展，加重宿主的疾病[13]。炎症小体NLRP3在宿主对抗病原体感染中发挥了重要作用[14]。了解炎症小体NLRP3的调节机制，对于药物的研制、佐剂的开发及疫苗的制造都具有非常重要的指导意义。