牙周病与缺血性脑卒中的相关性研究进展

马少丛 张志勇 刘永红

牙周病是一种慢性细菌感染性疾病，其在人群中的发病率为 20%～50%[1]，牙周病会破坏牙周软硬组织，导致牙齿松动脱落，我国很大一部分成年人都是因此而失牙，也是危害人类牙齿和全身健康的主要口腔疾病，一旦发现应早做治疗[2]。脑血管疾病(cerebro vascular disease)作为危害中老年人身体健康的主要疾病之一，包括各种原因导致的脑血管性疾病，例如脑卒中、颅内动脉瘤、颅内血管畸形等疾病[3]。脑血管疾病临床类型丰富，脑卒中便是其最主要的一型，在当前的高致死率疾病中，脑卒中排名第二位。脑卒中分为2种类型，即出血性和缺血性，它们的共同临床特征为短时间内出现脑功能缺损症状；通常为突然发病。其中缺血性脑卒中(ischemic stroke)是最常见的脑卒中类型，占70%～80%，它不但致残率很高，而且死亡率和发病率也都保持在较高水平，并且近年来缺血性脑卒中发病年龄逐渐呈现年轻化趋势[4]。流行病学研究表明，慢性牙周炎与缺血性脑卒中存在广泛的相关性[5]。因此，本研究系统回顾有关牙周病与缺血性脑卒中的文献，为理清牙周病与缺血性脑卒中之间存在的相关关系提供更多依据，为预防和控制缺血性脑卒中开拓更多新的思路。

1 牙周病与缺血性脑卒中的流行病学调查

牙周病实质属于一种牙周支持组织破坏的感染性疾病，是由牙菌斑生物膜引发，不但会对牙龈、牙骨质产生影响，也会侵犯牙槽骨，导致牙龈出血、牙周袋形成、附着丧失等情况，长此以往便会导致牙齿松动、脱落的情况出现[6]。据估计,>30岁的成年人中至少有35%患有慢性牙周炎:22%为轻度牙周炎，13%为中度或重度牙周炎[7]。虽然菌斑微生物被认为是引起牙周病变的始动原因，但是炎性反应在牙周结缔组织的破坏以及牙槽骨的吸收中起着重要的作用。

我国脑卒中危险因素暴露水平相对较高[8]。缺血性脑卒中是引发成人残疾的三大原因之一[9]，即使患者治疗后存活了下来，也有可能出现残疾，对患者工作、生活产生影响。缺血性脑卒中作为一种严重威胁人类身体健康(尤其是>50岁的中老年人)的常见疾病，是由各种原因共同引发的一种脑部血液供应障碍，致使局部脑组织出现缺血或者缺氧性坏死的情况，由此导致的相应神经功能缺损(障碍)的临床综合征[10]。缺血性脑卒中的病理基础为动脉粥样硬化斑块形成[11]，而斑块脱落入血易引起心脑血管急性事件的发生。在此过程中，炎症可借助诱导动脉粥样斑块形成和影响斑块稳定性这一重要方式而影响缺血性脑卒中。因此，炎性反应发挥了重要的作用[12]。

缺血性脑卒中的传统危险因素有性别、年龄、高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、吸烟、饮酒、高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平、动脉粥样硬化等[13-15]，而高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等作为牙周病的全身促进因素，在牙周病的发生发展中起到了积极作用；炎症作为牙周病的始动因素，同时也是缺血性脑卒中的发病机制；缺血性脑卒中好发于中老年人群,而中老年人群随着年龄的增长，口腔卫生清洁能力不佳、对口腔疾病缺乏足够的重视再加上不良口腔习惯的长期作用，牙周病等口腔疾病的发病率显著增加，最终引起牙齿缺失的发生率上升，在一定程度上对全身健康也会产生潜在的影响。因此可以得出，牙周病实质上和缺血性脑卒中存在一定的关联，二者间存在的相关关系已经通过各种类型的流行病学研究进行了探索，如横断面研究[16,17]、队列研究[18-20]和病例对照研究[21-25]，通过对所得出的结果进行分析可知，牙周病人群相对来说会更容易出现缺血性脑卒中，另外，患有缺血性脑卒中的患者牙菌斑指数、牙龈指数、探诊深度以及临床附着丧失程度也高于正常人群。

Syrjanen 等[26]在1989年便已经于一项病例对照研究中深入分析并研究了牙周感染与缺血性脑卒中存在的关系，结果表明，重度慢性牙周感染实质上和患缺血性脑卒中的男性患者存在较大的关联，自此开始，人们逐渐开始正视缺血性脑卒中与牙周炎二者间所存在的联系。随后各种研究报告显示，即使在控制了混杂因素后，牙周病与缺血性脑卒中之间仍有很强的相关性。Loesche等[27]通过对401例>60岁的退伍军人进行横断面研究发现，无论是脑梗死组菌斑指数，还是牙龈指数都明显高于对照组，除此之外，重度牙周炎累及牙齿范围相对来说也较高(P=0.028)。Grau等[21]在研究时共选择了303例急性缺血脑卒中患者，将他们确定为病例组，对照组包括300例普通人群、住院患者168例，以此展开病例对照研究，通过得出的结果可以看出，缺血性脑卒中患者的牙周病情况更为严重；重度牙周炎患者更有可能会发生缺血性脑卒中，其危险性要比轻度牙周炎或者牙周良好的人群高4.3倍。韩国的一项病例对照研究也报告了类似的结果[23]。Slowik 等[28]对169例缺血性脑卒中患者进行牙周测量和NIHSS评估:患有重度牙周炎或者无牙颌的缺血性脑卒中患者与无牙周炎或轻度牙周炎的缺血性脑卒中患者相比，前者入院时的神经功能缺损程度更大，出院时的预后也更差。Ghizoni等[29]研究表明脑卒中患者的牙周袋更深，附着丧失更严重，探测时出血增多，斑块指数增加，并且他们的牙周袋中牙龈卟啉单胞菌(Pg)水平升高。Pillai 等[30]发现脑卒中患者通常口腔卫生习惯和口腔健康较差，牙周炎和牙齿脱落与脑卒中存在独立相关性。陈红岩等[31,32]也对此进行了相关研究，其结果可以看出，缺血性脑卒中和慢性牙周炎之间可能存在一定的相关性。吕宗凯等[33]也对二者之间的相关性进行了Meta分析，据所得出的结果可知，二者间的相关性较强，并且牙周炎是导致缺血性脑卒中出现的一大重要危险因素。

据相关报道，牙齿数量还有可能表明发生缺血性脑卒中的风险。Choe等[34]调查了867 256例年龄30～95岁的成年人群，记录其基线水平时的牙齿数目，追踪观察记录牙齿缺失及缺血性脑卒中发生的情况，得出牙齿缺失与缺血性脑卒中之间相互关联：如果患者缺失牙齿数量不低于7颗，那么其发生缺血性脑卒中的风险会比无牙齿缺失者高20%～30%，在男性中，这一情况更容易出现。Joshipura等[35]也通过追踪观察41 380例男性(基线无心血管病和糖尿病)12年，期间349例患缺血性脑卒中，结果显示，基线时口内存留牙齿<24颗者发生缺血性脑卒中的风险是≥25颗者的1.57倍，证明牙齿脱落增加缺血性脑卒中的发病风险。Wiener等[36]使用多因素回归分析手段展开研究，发现缺血性脑卒中的发生和因牙周疾病或龋病缺牙有关，发生缺血性脑卒中的风险和牙齿缺失数量成正比。另外，Janket等[37]研究发现，与无牙患者相比，缺血性脑卒中患者口腔内每增加10颗牙齿，其生存率就会提高27%。由此可见，缺血性脑卒中患者的生存率与牙齿健康情况相关。

牙齿因牙周病松动脱落或拔除是牙齿缺失的主要原因，因此缺失牙数目多意味着之前可能经历了严重的牙周病，经历的拔牙次数也较多。牙周病不仅代表的是口腔局部的感染，其细菌、毒素以及代谢产物可以进入血液和深层组织引发菌血症，导致机体免疫炎性反应的发生，机体产生较高水平的炎性因子或免疫复合物进一步诱发血管病变，进而发生缺血性脑卒中的风险也会增加。许多情况都容易引发菌血症，比如咀嚼、刷牙、拔牙、牙周治疗等，如果从严重程度进行观察，其中最容易引发菌血症的是拔牙。Minassian等[38]选择1 175例因缺血性脑卒中和(或)心肌梗死住院治疗的患者，这些患者在住院之前都有过拔牙、牙周洁刮治等，结果发现，在进行这些牙科治疗后的前1个月，发生心脑血管事件的概率会明显的增加。除此之外，牙齿缺失使患者的咀嚼功能降低，口腔健康状态明显低于正常人，患者易发生营养不良，其脑功能也会受到影响[39]；由于牙齿缺失，患者的饮食习惯也有可能发生改变，比如减少一些不容易咀嚼和消化的纤维性食物，食用更多便于食用的高糖食物等，这种情况下，缺血性脑卒中的发病率会进一步提升[40]。

因此，需要对缺血性脑卒中患者有针对性的采取一些措施，如牙周基础治疗，特别是部分因缺血性脑卒中而导致身体功能缺陷的患者。同时，Lee等[41]研究发现调整混杂因素后，牙周病组接受牙周预防和牙周治疗患者的脑卒中风险比显著低于非牙周病组(HR分别为0.78和0.95;95% CI分别为0.75～0.81和0.91～0.99),而不加治疗的牙周病组中患者脑卒中危险比最高(HR=1.15;95% CI=1.07～1.24)，牙周预防和牙周治疗可以减少缺血性脑卒中的发生率；Leira等[42]的一项关于牙周炎与缺血性脑卒中之间关系的荟萃分析表明，缺血性脑卒中与牙周炎患病率之间呈正相关，牙周炎患者的脑缺血风险更高，控制牙周炎对预防缺血性脑卒中的发生率起重要作用。

总之，上述多数文献证据支持牙周病和缺血性脑卒中之间存在相关性。但同时也有研究认为，没有强有力的证据表明牙周感染会增加缺血性脑卒中的风险[43]，这有可能是因为存在相关的干扰因素(社会、行为、微生物因素)没有得到适当考虑的原因[44,45]。

2 牙周病对缺血性脑卒中影响的作用机制

2.1 细菌学因素 牙周病本质上属于一种慢性感染性疾病，Pg等牙周致病菌与宿主免疫防御系统的相互作用是牙周结缔组织破坏的生物基础[46]。研究表明，Pg可以侵入口腔上皮细胞以及动脉内皮细胞,导致动脉粥样硬化发生[47]；同时在对动脉粥样硬化患者的斑块进行检测时也发现了一些口腔常见微生物，如Pg、伴放线聚集杆菌(Aa)、齿垢密螺旋体(Td)等微生物的DNA 成分，并且在同一斑块中可以同时检测到几种常见的口腔微生物的DNA[11]。

据统计，慢性牙周炎患者都存在牙周袋壁广泛的溃疡情况，该溃疡面能够帮助牙周细菌进入血液循环，刷牙、咀嚼等动作都有可能导致包括Pg在内的各项牙周致病菌进入血液循环[48]，刺激内皮细胞释放细胞间黏附分子等，通过诱导单核细胞跨内皮迁移，并在内膜下分化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫细胞以及促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移等途径参与动脉粥样硬化的发生。牙周致病细菌的菌毛也可以通过促进巨噬细胞摄取LDL，转化为泡沫细胞。Pg中的热休克蛋白Hsp能够和人相应的Hsp发生交叉反应，T细胞以及相应抗体能够对上述二者所共同拥有的抗原表位进行有效识别，而且，T细胞反应也能够刺激泡沫细胞更快速的形成[49]。研究可知，无论是Pg还是其主要毒力因子脂多糖(LPS)都能够对巨噬细胞产生刺激，从而使其产生基质金属蛋白酶，加速斑块破裂[50]。牙周病时大量细菌可以直接黏附和侵入血管内皮细胞，直接导致脑血管内皮功能障碍，还有可能会对炎性细胞产生刺激，导致水解酶、组织因子等大量释放，而且还会使血管壁受到影响，加速其损伤和坏死，形成斑块的核心[51]。牙周致病菌还可以通过翼静脉丛和内眦静脉丛与颅内静脉相通，在小血管内膜处产生免疫反应，引发甚至有可能会加重缺血性脑卒中。牙周致病菌是缺血性脑卒中发病的一个潜在危险因素，积极治疗牙周病可以起到非常重要的预防作用。

2.2 全身免疫学因素 牙周细菌感染既可以直接作用于宿主心脑血管系统，也会诱发全身炎性反应，并影响其全身免疫系统，加速泡沫细胞的形成，促进血栓形成、动脉粥样硬化的出现[52]，同时斑块表面的稳定性也会受到影响，使其更加脆弱，更容易破裂脱落，增加缺血性脑卒中发生的几率。细菌通过菌血症入血后，导致大量炎性因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的释放，这些炎性细胞因子可引起血管舒张，增加血管通透性，使血中胆固醇易于穿透内膜而在管壁内沉积，促进血管平滑肌细胞增生，还能够使血小板激活，使其数量得到显著增加，进一步促进血小板凝聚，如此，机体更容易发生凝血，发生缺血性脑卒中的概率也会极大上升[53-55]。

牙周组织的炎症刺激可使机体发生急性反应，导致血清CRP水平升高[56]。CRP从本质上看属于一种全身炎症标记物，关系到炎性疾病的发生发展情况[57]，不仅可以刺激IL-6、TNF-α等炎性因子的释放，也能够引发补体介导的炎性反应，如此便会对血管内皮细胞造成极为严重的影响，使其受到损伤，一氧化氮释放量受到影响，逐渐减少，此时，血管舒张特性也会受到影响，逐渐减弱，血管阻力极大增加，诱发动脉粥样硬化，血栓形成，最终导致发生缺血性脑卒中的风险增加[58,59]；同时，CRP水平也会影响到斑块的稳定性，如果该水平较高，便有可能影响到斑块儿的稳定性，极易引发缺血性脑卒中[60]。

组织学研究发现，斑块易破裂的纤维帽肩部不但存在大量的巨噬细胞，也会存留许多基质金属蛋白酶(MMPS)，可降解多种胞外基质成分，在斑块不稳定性中起重要作用[61,62]。而在牙周组织感染时，龈沟液和唾液中的MMPS活性增加，而且随着感染程度加重，其酶活性和产物均有所增加[11]。

3 牙周病与缺血性脑卒中的相互作用机制

炎性反应是牙周病和缺血性脑卒中发病的共同机制。当有牙周感染长时间存在时，炎症刺激有可能会引发血管病理变化，进而导致心脑血管疾病发生。而且，若同时患有牙周病，还有可能导致免疫炎性因子分泌增多，如此便会导致高血压、糖尿病等缺血性脑卒中的传统危险因素[63-65]；如果所面对的缺血性脑卒中患者身体虚弱、缺乏协调能力和认知能力，很难保持良好的口腔卫生，这会加速牙周组织的破坏，形成二者相互影响的恶性循环。

总体而言，大部分研究表明牙周病与缺血性脑卒中之间具有相关性，但仍有少数研究给出了否定的结论。为了进一步明确牙周病与缺血性脑卒中之间的相关关系以及牙周治疗是否能够有效降低缺血性脑卒中的发病率，我们应开展精心设计的前瞻性研究，制定严格的牙周病诊断标准以及加大样本含量，纳入更多的指标，并作追踪观察；同时我们还要充分考虑到缺血性脑卒中的病因、发病部位以及严重程度，分析对比患者的牙周状况，以提高结果的准确性。此外，由于牙周病是可以预防、可以治疗的，我们还可以开展大规模的随机干预试验来研究如何进行有效的牙周病治疗来降低缺血性脑卒中的发病风险，为牙周病与缺血性脑卒中的临床防治提供更为确切的理论依据。此外，口腔医生在预防缺血性脑卒中方面发挥关键作用，首先应该在普通人群中普及口腔卫生保健知识，呼吁全民定期进行口腔检查，并及时治疗相关口腔疾病；对于缺血性脑卒中高危人群，我们应该积极对其进行牙周病的早期筛查、预防和治疗，减少慢性轻度炎症的发生，从而降低缺血性脑卒中的发病风险；而缺血性脑卒中患者由于身体协调能力和认知能力差，不能进行有效的口腔护理，口腔卫生状况不佳，导致全身炎性反应加重，进而又促进缺血性脑卒中的发生发展。因此对于这类人群，口腔卫生干预应成为其日常生活中的重要部分，通过改善口腔卫生状况，控制牙周病，从而有助于减轻缺血性脑卒中的严重程度。