弥漫大B 细胞淋巴瘤继发类风湿关节炎1 例并文献复习

周雯怡 田 雨 沈 伟 傅 华 李 希 袁欣蓓 徐 旻

1.上海中医药大学附属龙华医院血液科，上海 200032；2.上海中医药大学附属龙华医院风湿科，上海 200032

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）起源于淋巴结或淋巴组织，是以无痛性淋巴结肿大、乏力、发热、盗汗、体重进行性下降等为主要临床表现的恶性血液系统肿瘤[1]。类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以对称性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，可导致全身多器官、多系统受累。恶性淋巴瘤是类风湿关节炎的一种罕见且严重的合并症，据流行病学统计，RA 患者的恶性淋巴瘤风险是总人群的1.5～3.0 倍，非霍奇金淋巴瘤为常见的ML 类型，其中尤以弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）亚型占比较高[2,3]。目前，RA 合并ML 以零星个案报道及国内外少量回顾性研究为主，未见DLBCL 继发RA 的病例报道。本文报道1 例DLBCL 患者在疾病随访中继发RA，并探讨两种疾病之间可能存在的相关性。

1 病例资料

患者男性，53 岁，因“反复乏力3 年余，伴双手指间关节肿痛3 个月”入院。患者于2018 年11月出现明显乏力，伴左侧腹股沟淋巴结肿大，大小约1cm×2cm，触之无痛，后自觉逐渐增大至3cm×3cm并伴左下肢放射性疼痛，于外院就诊，考虑淋巴结炎可能，予抗生素治疗1 周，疼痛缓解，但淋巴结肿大未见改善。2019 年1 月患者劳累后出现反复低热，自觉左侧腹股沟淋巴结进行性增大，遂至武警医院行淋巴结活检术，术后病理送至复旦大学附属肿瘤医院病理科会诊，会诊意见提示：（左侧腹股沟）淋巴结侵袭性B 细胞淋巴瘤，形态符合DLBCL。免疫组织化学显示：CD20（+）、CD3（-）、CD10（+）、Bcl6（+）、Mum1（-）、Bcl2（-）、C-myc（+80%）、Ki-67（+约90%）、CD21（-）。2019 年3 月患者行正电子发射计算机体层显像示：隆突下、双侧腋窝及双侧颈部、腹膜后腹主动脉周围、两侧髂血管周围及双侧腹股沟多枚淋巴结、部分氟代脱氧葡萄糖代谢增高，考虑淋巴结肿瘤性病变可能；左侧髂窝软组织肿块，边缘呈环状氟代脱氧葡萄糖代谢增高，考虑术后改变可能。骨髓穿刺提示：骨髓增生活跃，粒系、红系、巨核系增生活跃，嗜酸性粒细胞可见，髓片偶见幼淋细胞。综合上述相关检查结果，诊断为DLBCL，生发中心来源，Ann-Arbor 分期Ⅲ期A组，淋巴瘤国际预后评分2 分。患者于2019 年4 月起规律行6 疗程R-CEOP 方案（利妥昔单抗700mg+环磷酰胺1400mg+表柔比星177mg+长春新碱4mg+泼尼松50mg）化疗。6 疗程治疗后患者因个人原因拒绝行后续2 疗程治疗。2019 年12 月起患者至上海中医药大学附属龙华医院寻求中医药治疗。于我院行相关影像学评估，6 疗程治疗后疾病评估为临床缓解。后患者每半年至我院随访，病情稳定。2021 年7 月患者因自觉双手多关节肿痛3 个月余，伴明显晨僵再次收治入院。患者既往否认基础疾病病史，因工作需要长期吸烟、饮酒，生活欠规律。

入院查体：神清，精神可，左侧腹股沟、两侧腋下及颈后可触及数个肿大淋巴结，表面光滑，质地中等，活动度可，触痛（±），胸骨无压痛，双手近端指间关节、掌指关节肿胀疼痛，肤温偏高，晨僵，约半小时后缓解，各关节未见明显畸形，双手肌力V级，肌张力正常。

辅助检查：红细胞沉降率35mm/h，类风湿因子2660IU/ml，抗核抗体1∶320（核颗粒型），抗环瓜氨酸肽抗体480U/ml，葡萄糖磷酸异构酶1.37mg/L，乳酸脱氢酶197U/L，β2微球蛋白3830μg/L；细胞因子：白细胞介素受体-2 935U/ml，白细胞介素（interleukin，IL）-1β 22.41pg/ml，IL-5 21.55pg/ml，IL-8 200.06pg/ml，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）8.25pg/ml，转 化 生 长 因 子-β 162pg/ml。双手关节超声示：双手各指关节、双侧腕关节骨面毛糙增厚，凹凸不平，滑膜血流信号增加，软骨面毛糙，厚薄不均匀。结合相关理化检查及风湿科会诊后，诊断为类风湿关节炎。

给予口服甲氨蝶呤10mg 每周1 次，来氟米特10mg 每日2 次，间断服用依托考昔止痛治疗。同时予胸部、上下腹部增强CT 评估淋巴瘤疾病情况，结果均显示未见明显淋巴结异常改变。3 个月后患者晨僵较前改善，双手近端指间关节无明显疼痛，肿胀较前改善。复查实验室理化检查：红细胞沉降率20mm/h，类风湿因子1520IU/ml，葡萄糖磷酸异构酶1.4mg/L，抗环瓜氨酸肽抗体460.3U/ml，细胞因子：白细胞介素受体-2 886U/ml，IL-1β＜2.44pg/ml，IL-5＜2.44pg/ml，IL-8＜2.44pg/ml，TNF-α＜2.44pg/ml，转化生长因子-β 306pg/ml；乳酸脱氢酶162U/L，β2微球蛋白3060μg/L。2022 年2 月末次随访，患者病情平稳。

2 讨论

本例患者以左侧腹股沟淋巴结肿大起病，根据淋巴结活检、免疫组织化学及影像学结果，DLBCL诊断明确。该患者在化疗结束后2 年，出现明显的双手多关节肿胀伴晨僵，血液检测表明其血沉增快，类风湿因子及抗环瓜氨酸肽抗体滴度增高，关节超声提示滑膜炎症及软骨破坏，根据2010 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的RA 分类标准[4]，明确诊断为RA。该患者在DLBCL 发病之后出现关节病变，考虑本例患者为DLBCL 继发RA。

近年来的流行病学研究表明，RA 与非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤之间存在着密切的联系，RA 患者伴发恶性淋巴瘤的风险较普通人群增高2 倍，且以男性患者居多[5,6]。RA 与淋巴瘤发病之间的相关因素最先由瑞典研究团队报道，该团队在一项基于RA并发淋巴瘤的大规模病例对照研究中证实，RA 疾病活动度的评分越高，淋巴瘤发生的风险越大[7]。最新的法国多中心研究同样验证高DAS28 与淋巴瘤发生风险的显著相关性，且DLBCL 为主要并发的淋巴瘤亚型。此外，该项研究也提出在RA 的药物治疗中，甲氨蝶呤、TNF 阻滞剂的使用与淋巴瘤的发生之间并无显著关联[8]。

目前，关于淋巴瘤合并RA 的病理生理机制仍未阐明。对两者发生的可能机制的阐述很多，如自身免疫刺激、自身抗体产生、细胞因子和趋化因子释放引起炎症反应及遗传因素、环境影响、治疗相关等[9]。在RA 与DLBCL 的发生发展中共享B 淋巴细胞谱系的来源，因而在B 淋巴细胞分化的过程中，调节正常B 淋巴细胞活化和寿命的激活和抑制信号之间的微妙平衡被打破，可能引起致病性自身抗体的产生和自身免疫的异常。另外，B 淋巴细胞还可能通过向T 淋巴细胞呈递自身抗原，或通过产生促炎细胞因子，从而导致自身免疫疾病的发病[10]。

B 淋巴细胞在自身免疫疾病中的作用已经得到证实，抗CD20 单抗在多种自身免疫疾病的治疗中已被证明是安全有效的[11]。B 细胞激活因子（B cell-activating factor，BAFF）和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）是2 型膜蛋白家族的成员，BAFF 或APRIL 与受体结合，促进B淋巴细胞的分化和增殖、免疫球蛋白的产生及B 淋巴细胞效应分子表达的上调，同时，BAFF 和APRIL的过表达可能参与自身免疫疾病的发病[12]。在早期RA 中，BAFF 由树突状细胞产生，促进B 淋巴细胞增殖，通过对树突状细胞的影响，BAFF 增加IL-1、IL-6 等炎症细胞因子的产生，增强TH17 等T 淋巴细胞的分化。另一方面，APRIL 作为BAFF 的同源物，进一步造成关节中的浆细胞累积，增加TNF、IL-1、IL-6 等炎症细胞因子的产生，最终导致成纤维样滑膜细胞的扩散，成纤维样滑膜细胞通过与滑膜中浸润的免疫细胞相互作用，启动RA 患者的免疫应答，最终导致关节骨组织的侵蚀[13,14]。研究显示APRIL的表达与DLBCL 密切相关，而这种相关性在其他淋巴瘤的亚型中却很少体现[15]。因此，APRIL 可能是DLBCL 合并RA 疾病发生的关键角色。此外，生发中心来源的B 淋巴细胞与自身免疫疾病的发生关系也较为密切，自身免疫的刺激干扰生发中心成熟B淋巴细胞的快速分裂、体细胞的超突变等，并有助于转化的损伤[16]。本例患者的病理结果来源于生发中心，因此是否与RA 疾病的发生存在相关性，尚有待更多的相关病例来验证。

本例患者其免疫组织化学提示Bcl6（+）、Bcl2（-）、C-myc（+），为双表达DLBCL 病例，R-CEOP方案为治疗DLBCL 的经典化疗方案[17]，但对于双表达DLBCL 的预后目前仍存有一定争议，该病例完成6 疗程治疗后，未行相关维持治疗，虽治疗后评估疾病缓解，但对双表达的DLBCL 来说，其复发概率仍较高。该患者在被诊断为RA 时处于RA 疾病高活动度状态，关节症状明显，类风湿因子及抗环瓜氨酸肽抗体高滴度，炎症因子相关指标均为高表达。从患者随访期间的外周血液指标来看，IL-1β、IL-8、TNF-α 升高较为显著。其中，IL-8 是多形核中性粒细胞有效的趋化因子，趋化包括TNF、IL-1β、IL-6等细胞因子，在RA 的发病过程中起非常重要的作用，其本身具有一定的破坏作用[18]。同样，IL-1β 作为IL-1 家族起激动作用的细胞因子之一，由活化的单核细胞和巨噬细胞组成，在RA 关节软骨的破坏中也发挥主要作用[19]。该患者在RA 传统治疗后的3个月，细胞因子、类风湿因子下降，药物治疗有效。目前患者仍继续RA 治疗，对药物疗效及淋巴瘤的疾病变化仍有待长期的随访观察。

随着ML 发病的日益增长，RA 合并ML 的患者逐渐增多，结合国内外相关研究，目前仍以RA为首发疾病多见，少见DLBCL 继发RA 的报道。随着RA 与非霍奇金淋巴瘤发病机制研究的日益深入，无论两者间的发病顺序如何，RA 高疾病活动度时产生的疾病变化为主要诱因，某些细胞因子、自身免疫相关指标的异常应予以重视。另外，如何精准识别B 淋巴细胞活化所涉及的因素，为自身免疫和血液肿瘤学领域探寻新的治疗靶点，也是未来将面临的又一挑战。