根治性膀胱切除原位新膀胱术后代谢并发症及处理研究进展

董昊楠，王海峰，黄应龙，施鸿金，毛 岚，刘毅杰，王剑松

（昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南省泌尿外科研究所，云南 昆明 650101）

膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤之一，根据统计2016 年我国膀胱癌的新发病例估计为82 300 例，死亡病例约为33 700 例[1]。可见膀胱癌已经严重威胁我国人民的安全健康，膀胱癌按照肿瘤浸润深度来划分可分为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）以及肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。目前根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）和淋巴结清扫仍然是非转移性肌层浸润性膀胱癌和高危非肌层浸润性膀胱癌的推荐治疗方法[2]；膀胱全切后势必要为患者行尿流改道术，尿流改道术中利用的部位很多，包括胃、空肠、回肠及结肠的部分肠道（乙状结肠）；主要方法有原位新膀胱术（Orthotopic neobladder），回肠通道术（Ileal conduit）以及输尿管皮肤造口术（Cutaneous ureterostomy）[3]。其中原位新膀胱术由于患者体外不需要造口，也不携带集尿袋，基本维持了正常的生理解剖状态，已经逐渐成为膀胱根治切除术后后尿流改道的首选方式[4]。其中代谢并发症是较为常见的一种术后并发症，主要包括电解质代谢异常与酸碱平衡紊乱，骨代谢异常，维生素B12 吸收障碍等。为了了解新膀胱术后代谢并发症的发生机制和处理研究进展，以期尽可能减少术后代谢综合征的发生，本文对原位新膀胱术后代谢并发症及处理研究作一综述。

1 电解质代谢异常与酸碱平衡紊乱

电解质代谢异常是最为常见的代谢并发症之一，大部分电解质通过肠细胞来穿过肠段，而许多电解质的运动伴随着其他电解质的移动，它们可以同时向一个方向或者不同方向移动（如钠钾泵）[5]。一方面，当有肠道被用作尿流改道时，相应的肠段就会不可逆的丧失它原有的生理吸收功能；另一方面，已经有很多研究证明，如果肠道被用于新膀胱术，它的一些吸收和分泌的特性会被保留下来；尿液与肠道接触，其中的有效成分也可能被吸收；2 个方面综合后，最终导致患者出现电解质代谢异常[6-7]。电解质代谢异常的发生与严重程度取决于用于尿流改道的肠段。而电解质异常则使得患者酸碱平衡紊乱，二者密不可分。因此临床上常根据不同的肠段监测不同的电解质异常和酸碱平衡紊乱。常用的肠段有如下3 种。

1.1 胃代膀胱术

目前临床上使用胃代新膀胱术治疗膀胱癌较为少见。主要是由于对于膀胱癌患者术后的尿流改道术，是否可以行胃代膀胱术治疗学术界仍存在争议：一些人不赞成使用，而另一部分人则建议对特定患者使用（如肾功能不全的患者以及肠道不够长的患者）。而当使用胃代膀胱时，容易发生低氯血症，低钾血症以及代谢性碱中毒。这是因为胃不能透过氯离子，这会导致氯离子以及氢离子被大量排出体外从而引起代谢性碱中毒，但对于肾功能不全的患者此机制又可以防止酸中毒的加重[8-10]；肠道中的胃泌素似乎对于引起低氯性碱中毒起着重要的作用，因为胃泌素水平越高，代谢性碱中毒的程度就越严重[8]，既往曾认为H2 受体阻滞剂可以缓解碱中毒，但近年来推荐使用质子泵抑制剂奥美拉唑可以减少酸的分泌，从而缓解排尿困难以及代谢性碱中毒[11]，笔者认为胃代膀胱术因其并发症较多，对患者损伤大，临床上应用价值不大，仅可针对某些无法使用肠代膀胱术的特定患者应用。

1.2 空肠代膀胱术

当使用空肠时，容易发生低钠血症、低氯血症、高钾血症和酸中毒，由于氯化钠和水分的损失会导致脱水，患者会发生低血容量和高钾血症并因此刺激肾素-血管紧张素系统，引起醛固酮释放增多，患者常表现为嗜睡、恶心呕吐、脱水和肌肉无力[12]。因其术后并发症出现较多，现临床上已少用。

1.3 回肠代膀胱术

当使用回肠或者回肠与结肠共同使用时，会引起高氯性酸中毒，主要的病理生理机制是铵离子与钠离子的重新吸收，当回肠或结肠接触尿液时，铵离子和氯离子会被重吸收；钠离子交换氢离子与碳酸氢盐交换氯离子耦合；此外，铵离子也能通过钾离子通道被吸收，导致碳酸氢盐和钾离子丢失，从而导致酸中毒[7]。

原位新膀胱术目前使用较多的肠段是回肠，因回肠在术后尿动力学，新膀胱初始体积、可达性和吻合具有优势[13]；术后高氯性酸中毒发生率较高。Muller 等[14]收集了345 例回肠新膀胱术后患者的资料，发现术后超半数患者（200 例）在术后1 个月内发生代谢性酸中毒；肾功能受损（血清肌酐大于0.884 mmol/L）、尿丢失减少（指从新膀胱漏出的尿液减少）被证实是代谢性酸中毒的独立危险因素，分别可能与肾功能不全患者排泄酸负荷的能力降低，尿液在新膀胱中停留时间延长导致铵离子被吸收过多有关[14]；Kim 等[15]也证实术前肾功能受损是最重要的危险因素，并且他们发现代谢性酸中毒的发病率从术后1 个月的52%下降到术后2 a 时的7.3%。关于代谢性酸中毒发病率下降的确切机制目前尚不明确，国外有学者认为肠道被用于尿流改道术后，肠道黏膜可随着时间的推移逐渐萎缩，电解质交换减少，酸中毒可能有所减轻[16]。

酸中毒的治疗以纠正电解质异常为主，临床上可以使用口服碳酸氢钠进行纠酸治疗，剂量为每日2～6 g，并建议同时补充盐分，隔天行血气分析，并停止使用可能导致电解质改变的药物[13,17]。有研究认为：临床上为了减少明显的酸中毒的长期并发症，可以在剩余碱BE 低于-2.5 mmol/L 时开始预防性的碱替代治疗[18]。AUA非转移性肌层浸润性膀胱癌治疗指南也提出：患者术后2～3 a 应每3～6 个月行实验室检查评估电解质以及肾功能，从而获得更好的治疗[19]。

综上所述，以上3 种肠道均有不同的电解质异常与酸碱平衡紊乱。因胃和空肠存在自身弊端，所以对于膀胱癌患者术后肠代膀胱肠段的选择应首选回肠，并在选择不同肠段后定期对患者行实验室检查，评估肾功能电解质变化情况以及是否需用药等。

2 骨代谢异常

骨代谢异常主要的表现为骨代谢受损以及骨软化，目前认为骨代谢异常主要与肠代膀胱术后长期慢性酸中毒有关，但这部分机制尚未完全研究明确，有以下3 条可能的途径对骨代谢造成影响：（1）长期慢性酸中毒，骨碳酸盐会被释放用于平衡酸中毒，其释放后可与氢离子交换，随后释放出钙离子，然后钙离子被肾脏清除；同时，慢性酸中毒可引起肠内硫酸盐吸收增加，而硫酸盐直接抑制肾小管钙的再吸收，导致骨质脱钙；（2）慢性酸中毒会进一步损害维生素D 的肾脏激活，导致肠道对维生素D 和钙的吸收减少，同时激活破骨细胞，引起进一步的骨质吸收，形成骨脱矿；（3）肠切除后长度缩短功能受损，直接影响维生素D 的吸收[6,20-21]。

骨软化可在术后2～4a 后出现，Misa 等[22]也有报道1 例膀胱重建术后35a 出现骨软化的患者。经回肠或结肠引流后出现骨软化症的患者通常血清氯水平升高，碳酸氢根缺乏。血浆碱性磷酸酶可能因骨替代增加而增加，钙和磷水平通常正常；在大多数情况下，甲状旁腺激素（PTH）和1，25（OH）-维生素D 保持在正常范围内。在没有严重代谢性酸中毒的情况下，骨病也可能存在，因为磷酸盐、硫酸盐和碳酸氢根水平的改变促进了高钙尿，阻碍了骨矿化[23]。2007 年WHO 关于尿流改道的共识会议认为[24]：对于骨软化的患者，首先需要纠正酸碱平衡紊乱，如果症状没有明显改善，治疗应补充钙和维生素D 补充剂。此类患者的长时间随访会很复杂，因为骨的改变可能是亚临床的或者是无症状的；骨密度测定不能检测到细微的变化，确认诊断的唯一方法是骨组织学检测[24]。

尽管目前发表的研究各不相同，包括手术技术不同，样本量以及随访时间不同，大部分作者都认为纠正慢性酸中毒可以预防和使骨量改变正常化。因此，在这些患者的随访中，定期进行骨密度、静脉血气测定和血磷钙测定是必要的[23]，需要尽早纠正酸中毒。目前笔者临床上尚未发现术后出现骨软化的患者，但不排外存在个体差异性以及漏诊的情况；对于术后2～4 a 的患者，应加强随诊及复查。

3 维生素B12 吸收障碍

维生素B12（钴胺素）不能由哺乳动物合成，必须从食物中摄取。它在人体中主要对DNA 合成和神经功能发挥作用。维生素B12 的吸收病理生理如下：（1）在胃中，因为胃酸分泌，酸性环境促进了维生素B12 与食物的分离；（2）胃的壁细胞分泌内因子，在十二指肠中与维生素B12 结合；（3）在回肠中，维生素B12 与内因子复合物有助于吸收维生素B12。可见维生素B12 的吸收主要发生在回肠末端，所以若在尿流改道中使用这一段可导致维生素B12 缺乏[25]。

由于体内储存的维生素B12 足以维持3～5 a，所以如果缺乏维生素B12，只会在几年后显现出临床症状，而临床上缺乏维生素B12 会导致隐匿但不可逆的神经功能缺损以及巨幼细胞性贫血[26]。Madhumitha 等[27]认为此类患者需定期监测血清维生素B12 水平，如果怀疑有缺乏应尽早补充。而这目前似乎已经成为主流观点，但Sagalowsky 等[28]则认为：血清维生素B12 检测并不能完全反应体内钴胺素的状态，而B12 辅酶依赖性产物甲基丙二酸和同型半胱氨酸的升高提供了组织钴胺缺乏的敏感测量。所以建议在监测血维生素B12 水平时同时测定甲基丙二酸和同型半胱氨酸。维生素B12 缺乏十分隐匿，临床上很难被发现，如Boucher 等[25]报道了1 例70 岁女性因严重的意识障碍，行动不便和无法沟通被误诊为血管性痴呆，后偶然发现维生素B12 缺乏，补充后症状迅速得到改善。

因此当怀疑缺乏维生素B12 时，应该及时开始补充维生素B12。而正常的血清维生素B12 水平并不能完全体现钴胺的缺乏，必要时可加测甲基丙二酸和同型半胱氨酸，口服高剂量的维生素B12（每日1～2 g）可能与肠外（肌肉或皮下）给药（每月1 g）一样有效[26]。临床上常常忽略维生素B12 缺乏这一并发症，因其出现晚，症状隐匿，而且容易与其余疾病相混淆；若能及时发现需尽早行血清学检测，必要时检测辅酶依赖产物来确诊。

4 腹泻

腹泻是原位新膀胱术后常见的代谢并发症。主要病理生理机制是：切除末端回肠可能会导致胆汁盐进入结肠的转运增加，从而导致腹泻、脂溢和脂溶性维生素缺乏（由于脂肪吸收受损）。此外，位于末端回肠和盲肠交界处的回盲瓣可以阻止肠道内容物快速运输到结肠。手术切除回盲瓣也可能促进肠道快速转运和慢性腹泻的发展[29]。Roth 等[30]报道有大约11%的患者在回肠切除术后出现慢性腹泻（＞ 持续6 个月），而有23%的患者在回肠盲肠切除术后出现慢性腹泻。若患者出现持续腹泻，可以用胆胺和高纤维饮食治疗，必要时可应用止泻药哌罗丁胺来治疗[27,30]。

5 小结

原位新膀胱术因符合人体生理解剖结构，已经逐渐成为根治性膀胱切除术后主流的尿流改道方法。术后代谢并发症的出现会对患者术后生活质量造成影响，术前评估患者肾功能有助于减少代谢性酸中毒的发生。使用肠段不同需注意不同肠段特有的代谢并发症此外，术后对患者的随访监测，包括剩余碱、骨密度及维生素B12 等项目能帮助临床医生尽快早期发现和纠正代谢异常。