原发性胆汁性胆管炎熊去氧胆酸生化应答标准的应用研究

闫文婷，张丽香，苏亚荣，韩子岩

0 引言

从原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)命名，再到2015年更名为原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)历时60余载[1]，熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)一直是PBC的一线药物。有研究显示，服用UDCA的PBC患者，肝移植后也能减少其复发率[2]。血清生化指标能有效反映PBC患者组织学、食道静脉曲张、腹水、并发症和非肝移植的发生和发展[3-4]；PBC患者应答的主要生化指标是血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)、总胆红素(Total bilirubin，Tbil)和血清白蛋白(Albumin，Alb)[5]。PBC早期(1、2期)治疗应答反应多数良好，部分早期、小于45岁、男性或晚期(3、4期)的PBC患者，治疗应答滞后或不完全应答[6-8]。约35%～40%的PBC患者对UDCA生化应答不佳[9]。UDCA不全应答或不应答需要及时与其他药物联合。研究显示，生化应答不佳也是判断PBC患者并发症和是否需要肝移植的独立性因素[10]。目前，PBC患者多数已能早期诊断，PBC早期也是治疗的最佳时期，重点是通过生化指标及时发现应答不佳，从而变更治疗。

1 生化应答指标

约96%的PBC患者ALP在正常值上限(ULN)的2～10倍，见于疾病早期及无症状者，ALP的特异度和灵敏度均较高，是主要的诊断和疗效判断指标[6-11]。PBC患者GGT一般为5～10×ULN，GGT升高范围与胆管受累范围呈正比，易受酒精、药物、脂肪肝、AIH等因素的影响，其灵敏度高，特异性相对稍差，较少作为治疗应答指标[11]。GGT与ALP联合，判断价值较大。AST通常为正常或轻、中度升高，原因是汇管区淋巴细胞炎性反应导致邻近少数肝细胞空泡样变和坏死，属于伴随性反应，但也具有观察价值，一般不超过5×ULN[11]，ALT与其相似。就细胞坏死而言，AST相对ALT更特异，故多单选AST[11]。PBC早、中期的TBil一般升高至(1～2.0)×ULN，超过2.0×ULN者则预示PBC晚期，或Alb显著低于正常下限值(LLN)[12-15]，也说明错失最佳治疗时机[7]。个别评分系统采纳血小板(Platelets，Plt)计数、APRI(AST/Plt)和AST/ALT比值[16]。

2 应答标准的研究

2.1 Mayo风险模型标准 1999年Angulo等[17]进行了多中心双盲安慰剂对照研究，较早地提出Mayo风险模型标准和ALP应答标准，定义为：UDCA治疗6个月时Mayo风险评分<4.52或ALP<2×ULN预示至少2年或以上，随访患者的生化指标是安全的，2年随访安全率约89%。UDCA治疗组随访中位数为4.6(0.4～7.0)年，随访7年时UDCA组非死亡生存率和非死亡/非肝移植生存率分别是65.1%和58.8%。研究入组180例。死亡、肝移植、组织学进展2个分期、肝硬化、胆红素较基线值上升2倍、症状加重和放弃者定义为治疗失败或不良结局。Mayo风险模型预测的生存曲线与安慰剂组相似，提示Mayo风险模型具有预测可行性。UDCA治疗后生存曲线显著高于未治疗的Mayo模型理论预测和安慰剂组；UDCA治疗6个月后的生存曲线与同期治疗下Mayo模型预测的生存曲线相似(P=0.19)。UDCA治疗6个月时Mayo风险评分>4.52者随访治疗2年的治疗失败率显著高于Mayo风险评分<4.52者(38%vs.14%，P<0.04)。另外，研究显示，UDCA治疗6个月时，ALP >2×ULN者随访治疗2年的治疗失败率显著高于ALP<2×ULN者(33%vs.11%，P<0.04)；ALP>4.4×ULN为2年失败率最佳判断值(cut-off值)。Logistic回归分析显示，TBil水平和Mayo风险分值与静脉曲张发展显著相关(P<0.01)，而与AST、ALP和Alb无关。Mayo风险评分>4.0时的静脉曲张发生率为93%。标准提出后次年，AASLD指南[18]首此肯定了UDCA的治疗价值。研究未给出生化和病理基线值，也未给出与标准化人口生存曲线的比较，因此，难以总结出最佳适应对象。

2.2 巴塞罗那标准 2006年Pares等[12]提出巴塞罗那(Barcelona或PA)标准，定义为：经UDCA治疗1年后，ALP下降超过基线值或正常水平的40%。研究随访平均时间为(6.8±0.2)年，中位数7.5(1.5～14.3)年。研究入组192例，应答者约占61%，无应答者约占39%。研究只有ALP指标，应答者与无应答者基线ALP水平分别是(643±42)U/L和(679±55)U/L；应答者的病理分期多为1、2、3期，无应答者的病理分期多为4期。

2.3 巴黎I标准 2008年Corpechot等[19]研究提出巴黎(Paris或CO)I标准，定义为：UDCA治疗1年，生化指标达到ALP≤3×ULN、AST≤2×ULN和TBil≤17.1 μmmol/L的患者与标准化对照人口比较，非肝移植生存曲线无差异。该研究随访中位数时间为5.3(1.0～21.5)年。应答者基线水平值ALP为(3.0±2.0)×ULN，AST为(1.7±1.3)×ULN，TBil 为(0.9±2.0)×ULN；治疗的平均时间为(6.1±4.3)年；应答者的病理分期多数为1期或2期(68%)，少数是3期或4期(32%)。应答者的死亡率和肝移植发生率下降了60%；UDCA治疗1年ALP>3×ULN、AST>2×ULN或TBil>17.1 μmmol/L与死亡或肝移植的风险中等程度相关(RR=2.3，95%CI：1.5～3.7)，病理3期和4期与死亡和肝移植的风险中等程度相关(RR=1.5，95%CI：1.0～2.2)，中、重度界面性肝炎与死亡和肝移植风险中度相关(RR=1.9，95%CI：1.2～2.9)。巴黎I标准较巴塞罗那标准更关注AST和TBil，对PBC病理3、4期预后做了风险相关分析。优点是用3个指标定义应答标准，尤其是TBil≤17.1 μmmol/L，极大地规避了疾病严重性。巴黎I标准的灵敏度为0.80，阳性预测值为0.97，阳性似然比为2.2，特异度为0.64，阴性预测值为0.18，阴性似然比为0.3，提示漏诊率和误判率不高。巴黎Ⅰ标准最佳适用对象：①PBC病理1、2期；②ALP基线水平为(3.0±2.0)×ULN、AST和TBil基线水平值属轻、中度升高。

2.4 鹿特丹标准 2009年Kuiper等[20]提出鹿特丹(Rotterdam，RD)应答标准：经UDCA治疗1年后，异常胆红素和/或白蛋白水平正常化者，非肝移植生存曲线与性别和年龄匹配总人口相似。研究入组311例，随访中位数9.7(1.0～17.3)年，治疗前基线值TBil中位数为0.7(0.1～5.6)×ULN，Alb中位数为1.1(0.3～7.2)×LLN，ALP中位数为2.6(0.4～3.7)×ULN，AST中位数为1.6(0.3～7.4)×ULN，ALT中位数为1.8(0.2～12.1)×ULN。有效应答者的病理分期多为1期和2期，少数为3期和4期。研究分3组：胆红素和白蛋白水平均正常(Early PBC)组(60%)、胆红素或白蛋白水平之一异常(Moderately advanced PBC)组(25%)、胆红素和白蛋白水平均异常(Advanced PBC)组(9%)，其他情况(6%)。治疗随访1年后，Early PBC组的非肝移植生存曲线与性别和年龄匹配的对照人口无差异，Moderately advanced PBC组和Advanced PBC组的生存曲线显著低于对照人口。UDCA治疗1年后，用本标准与巴黎Ⅰ标准和巴塞罗那标准评估Advanced PBC组，只有达到RD标准和巴黎Ⅰ标准者的非肝移植生存曲线显著高于不达标者；RD标准与巴黎Ⅰ标准在Advanced PBC判断价值相似。同样，在Moderately advanced PBC组，只有达到巴黎Ⅰ标准者非肝移植生存曲线显著高于不达标者，已知RD标准与巴黎Ⅰ标准中的交集指标是TBil，两个标准均要求TBil正常化，可以看出，联合ALP≤3×ULN和AST≤2×ULN的巴黎Ⅰ标准，对判断应答者及其预后更好。3个标准在Early PBC组的非肝移植生存曲线与不达标者无差异，提示基线值胆红素和白蛋白水平均正常者，本身预后较佳。使用RD标准需注意：①治疗对象的PBC病理以1期和2期为主；②研究没有给出Advanced PBC基线值范围，注意参考总基线值TBil中位数0.7(0.1～5.6)×ULN，Alb中位数1.1(0.3～7.2)×LLN；③影响TBil和白蛋白的因素很多，在第1年治疗时间中，为避免错失更改方案时机，建议与巴黎Ⅰ标准联合使用。

2.5 Ehime标准 2009年Azemoto等[21-22]提出Ehime应答标准：无症状PBC患者，UDCA治疗6个月后GGT水平下降≥70%，可视为持久性无症状。该研究随访时间为(62.1±52.7)个月，PBC早期(1、2期)70例，PBC晚期(3期)8例，指标基线值GGT为(205±150) IU/L，ALP为 (574±367) IU/L，TBil 为(0.64±0.26)mg/dl，Alb为(41.6±0.39)g/L，AST为(52.5±36.3)IU/L。出现肝硬化失代偿期症状和肝硬化并发症(瘙痒、食道胃静脉曲张、黄疸、腹水和肝性脑病)为随访结局。该研究显示，UDCA治疗6个月，以GGT为应答指标，PBC早期组与晚期组的应答率相似(P=0.101)。ROC曲线分析Cut-off值≥70%具有统计学意义(ROC面积为0.749，95%CI：0.573～0.926，P=0.006)。与GGT同期的ALP曲线分析却无统计学意义，这一点与其他应答标准相反。研究显示，应答者ALP基线水平显著低于无应答者[(574±367)U/Lvs.(1 058±871)U/L，P=0.005]。应答者GGT基线水平显著低于无应答者[(205±150)U/Lvs.(387±235)U/L，P=0.003]。TBil、AST和Alb的应答者与无应答者之间平均基线水平无差异。无应答者症状的发生率也显著高于应答者。多元回归分析在处理基线ALP、基线GGT和GGT水平下降≥70%的3个因素中，仅GGT水平下降≥70%为风险相关因素(OR= 5.325，95%CI：1.402～20.222，P=0.014)。此外，也有研究指出，GGT应答标准与巴黎I标准相似[13]。综上所述，该研究把GGT作为一个应答标准，给出了证据和理由，尤其是在早期和晚期PBC中均能获得应答预判效能，这是很难得的，而ALP无应答预测的效能。GGT在临床肝胆生化指标中，是一个出现早、恢复晚、灵敏度高的指标，故其作为应答指标是合理的。该研究对象的基线值TBil基本正常，其余指标轻中度升高，PBC病理分期主要是早期。可以认为此应答标准的适用对象属于TBil基本正常的无症状早期PBC患者。

2.6 多伦多标准 2010年Kumagi等[13]提出对病理进展预测的多伦多(Toronto)生化应答标准：在UDCA治疗2年，若ALP>1.67×ULN，随访中位数9.8年，汇管区纤维化递增1个分期(0期：无纤维化；1期：纤维化；2期：纤维化和周围少许纤维分隔；3期：纤维化和周围明显分隔；4期：肝硬化)；若ALP>1.76×ULN，则纤维化递增2个分期。该研究入组69例患者，肝活检自身前后对照，基线病理特征0期8例，1期29例，2期17例，3期12例，4期3例。随访中位数9.8(4.3～15.6)年，其中34例有组织学进展，组织学进展者的ALP基线值为(450±397) IU/L(正常≤110 IU/L)，同期的TBil为(15±11)μmol/L，白蛋白为(44±3)g/L，GGT为(385±209)IU/L，AST为(91±73)IU/L。组织学无进展者的ALP基线值为(295±211)IU/L，同步的TBil为(13±8)μmol/L，白蛋白为(43±4)g/L，GGT为(308±301)IU/L，AST为(64±35)IU/L。针对ALP基线、ALT基线、TBil基线、UDCA治疗1年、治疗2年和治疗中位数9.8年的多元相关分析中，只有指标ALP在治疗2年后(OR=12.14，95%CI：2.69～54.74，P=0.001)和治疗中位数9.8年(OR=5.07，95%CI：1.17～21.95，P=0.03)有显著相关性，但随访治疗中位数9.8年的OR值(5.07)明显低于2年的OR值(12.14)，随访治疗中位数9.8年cut-off值预测力较弱。ALP治疗2年预测组织学进展1个分期的cut-off值、灵敏度和特异度分别为184 IU/L(1.67×ULN)、77%和83%；预测组织学进展2个分期，则治疗2年ALP的cut-off值、灵敏度和特异度分别为193.5 IU/L(1.76×ULN)、74%和71%。研究也提示生化无应答者与胆管缺失相关。此研究结果显示，ALP作为预测病理进展的应答指标可靠性较高。此标准适用对象:①PBC早期；②TBil为(13±8)μmol/L，白蛋白基本正常，ALP基线值为(295±211)IU/L，GGT为(308±301)IU/L，AST为(64±35)IU/L。

2.7 巴黎Ⅱ标准 2011年Corpechot等[14]提出巴黎Ⅱ应答标准：早期PBC(病理1、2期)经UDCA治疗1年后，ALP和AST≤1.5×ULN，且TBil正常者，随访中位数7.0年，无肝硬化和肝衰竭风险(低风险)。研究将病理进展、肝硬化并发症、死亡或肝移植的发生视为不良结局(高风险)。基线水平值ALP为(3.5±3.1)×ULN，AST为(2.0±1.6)×ULN，TBil为(1.0±1.5)×ULN；平均随访中位数7.0(1.6～20.3)年。165例早期PBC(1、2期)患者中，约半数出现上述应答，高风险只发生在无应答者。单元Cox回归分析显示，基线值ALP>3ULN、TBil>17.1 μmol/L和白蛋白<3.5 g/L与高风险显著相关，HR(风险比)有统计学意义；年龄大于55岁、女性、基线值AST>2×ULN、GGT>5×ULN、ALT>2×ULN、PT指数<0.8和界面性肝炎与高风险无相关；应答者也与低风险显著相关(HR=3.2×103，95%CI：2.11～无限大)，且5年、10年和15年的随访中生存曲线一直为100%。定义早期PBC组(TBil和Alb正常，病理1期43例、2期67例、3期32例和4期16例)，在与巴黎Ⅰ标准、多伦多标准、鹿特丹标准和巴塞罗那标准的比较中，Cox回归分析显示，只有巴黎Ⅱ标准应答者与低风险显著相关(HR=1.91,95%CI：1.08～3.37，P<0.05)。对PBC晚期(3期、4期),预测不良结局能力最高的是巴黎Ⅰ标准(HR=1.39，95%CI：1.05～1.84)，巴黎II、多伦多、巴塞罗那和鹿特丹标准无统计学意义。巴黎II标准的灵敏度0.51，特异度1.0，阳性预测值1.0，阴性预测值0.13，阳性似然比为无限大，阴性似然比0.5∶1。与其他应答标准相比，巴黎II标准价值更大。仍需注意：①最佳适用对象是PBC早期(1、2期)患者；②基线值ALP>3ULN、TBil>17.1 μmol/L和白蛋白<3.5 g/L与高风险显著相关，故存在其他因素使其升高的可能，需注意鉴别。

2.8 Momah等应答研究 2012年Momah等[15]提出：UDCA治疗1年，ALP≤1.67×ULN和TBil≤1×ULN，随访2年，不良结局发生率仅9.7%。该研究入组73例，指标基线值ALP为(5.4±4.2)×ULN，TBil为(1.7±2.0)×ULN，AST为(2.3±1.1)×ULN，Alb为(3.34±0.37)g/dl，病理分期1～4期(I期6例、II期17例、III期28例、Ⅳ期20例)。静脉曲张、腹水、脑病、死亡和/或肝移植为不良结局。UDCA治疗1年，ALP>2×ULN者，2年不良结局发生率显著高于ALP≤2×ULN(23%vs.11%，P<0.05)。TBil>17.1 μmol/L者的不良结局发生率显著高于TBil≤17.1 μmol/L(33%vs.8%，P=0.02)。研究显示，80%以上的TBil>1×ULN，且ALP>2×ULN者的不良结局发生率高达83%；ALP≤1.67×ULN者的不良结局发生率仅9.7%。ROC曲线分析中，ALP的cut-off值是1.8×ULN，与1.67×ULN接近。由此，研究者认为ALP≤1.67×ULN和TBil≤1×ULN是预测UDCA有效应答的最佳指标。研究也对其他应答标准进行比较，与巴黎Ⅰ标准相似，好于Mayo标准、巴塞罗那标准、鹿特丹标准、Ehime标准和多伦多标准。

2.9 Zhang等应答研究 2013年Zhang等[23]以巴黎I标准、巴黎II标准、多伦多标准、Ehime标准和鹿特丹标准分别考察3、6、12个月时的生存率。肝相关死亡、肝移植和肝硬化并发症为随访结局。我国协和医院确诊患者187例，61例为病理分期1、2期，11例为3、4期，115例未分型，平均随访中位数为5.8(1.3～14)年；治疗前基线值ALP(3.36±2.14)×ULN，TBil(1.35±1.47)×ULN，AST(2.60±1.55)×ULN，GGT(6.70±5.34)×ULN，Alb(40.48±4.69)g/L。UDCA治疗3个月时，除鹿特丹标准外，巴黎I标准、巴黎II标准、多伦多标准和Ehime标准应答者的生存率明显高于非应答者。研究显示，应答者5年生存率为86%，10年生存率为63%，将应答时间缩短为3个月，可有益于早发现，早治疗。

2.10 GLOBE Score标准 2015年Lammers等[16]发表了非肝移植的生存期预测评分(GLOBE score)。GLOBE score标准认为,PBC患者UDCA治疗1年时，评分>3.0生存期显著低于年龄、性别和时间匹配的健康人群对照组；其5、10、15年非肝移植生存率分别是79.7%、57.4%和42.5%；评分≤3.0非肝移植生存率分别为98.0%、92.0%和82.3%。病例来自多国的UDCA治疗的PBC患者，共计4 119例，进行Meta分析后，分为造模遴选组和验证组。研究平均随访中位数7.8(4.0～12.1)年。造模遴选组2 488例，48%完成病理检查，其中病理1期占27.9%，2期占28.0%，3期占14.2%，4期占11.5%。造模验证组1 631例，51%完成病理检查，其中病理1期占28.6%，2期占25.5%，3期占15.1%，4期占10.5%。造模遴选组指标基线值TBil为0.65 (0.45～1.00) ×ULN，ALP为 2.11 (1.37～3.79) ×ULN，AST为1.46 (0.94～2.20)×ULN，ALT为1.68 (1.05～2.59)×ULN，Alb为(1.14±0.15)×LLN，Plt为(246±90)×109/L，AST/ALT 为0.90 (0.72～1.16)，APRI为0.60 (0.34～1.01)。造模验证组指标基线值TBil为0.67 (0.45～1.05) ×ULN，ALP为2.16 (1.33～3.78)×ULN，AST为 1.45(0.94～2.27)×ULN，ALT为1.63 (1.00～2.67)×ULN，Alb为(1.14±0.17)×LLN，Plt为(240±96)×109/L，AST/ALT为0.92 (0.73～1.18)，APRI为0.62 (0.36～1.09)。研究对多个指标的HR采纳Cox多元回归分析，逐一剔除最大风险因子，最终提出多元风险预测模型(The final penalized multivariable model，GLOBE score)风险显著性相关指标，分别是年龄、TBil、ALP、Alb和Plt。GLOBE score是由指标的β系数为权重相加而成，GLOBE score=0.044 378×初治时年龄+0.939 82×LN(治疗1年时TBil×ULN)+0.335 648×LN(治疗1年时ALP×ULN)-2.266 708×治疗1年时白蛋白×LLN-0.002 581×治疗1年时Plt计数+1.216 865。GLOBE score 遴选组与验证组的样本评分值均呈正态分布(-4～4)，且集中趋势较好。GLOBE score 遴选组与验证组的曲线面积分析效能均较高，对照比较下分别为0.82(95%CI：0.78～0.86)与0.83(95%CI：0.79～0.86)。遴选组与验证组的非肝移植生存率无差异，生存曲线表现完全重合，显示GLOBE score的可靠性。GLOBE评分的5年和10年生存期的阳性预测值分别是98%和88%。此外，GLOBE score较巴塞罗那标准、巴黎I标准、鹿特丹标准、多伦多标准和巴黎II标准的不良结局预测率均有提高，与部分标准的漏报率比较有所降低。该研究的数据量大，预先经过Meta分析和Cox风险回归分析，达到高水准循证医学的效力，评分含多个指标，同时纳入年龄因素，所有入选指标均为以往标准中的重要指标，能够实现个体化综合评分，应予高度重视。实际工作中，该研究中的TBil和Alb的基线值介于正常～轻度异常之间。

2.11 UK-PBC Score 2016年Carbone等[24]发表了用函数式计算UDCA治疗1年后的5、10、15年是否发生肝移植和死亡风险概率值(UK-PBC Score)。随访时间中位数6.3 (3.2～10.7)年。研究采纳多变量分数多项式模式得出UK-PBC Risk Scores=1-基线生存应变量^exp0.028 785 4×(ALP12×ULN-1.722 136 304)-0.042 287 3{[(altast12×ULN/10)^-1]-8.675 729 006]+1.419 9[ln(TBil12×ULN/10)+2.709 607 778]-1.960 303(Alb×LLN-1.176 730 01)-0.416 195 4×(Plt×LLN-1.873 564 875)，其中5、10、15年的基线生存应变量分别为0.982、0.941和0.893。UK-PBC Score在验证组中得出5、10、15年的ROC曲线极佳，面积分别为0.958 7、0.953 3、0.936 8[24]。研究也探讨了巴塞罗那标准、巴黎I标准、多伦多标准、巴黎II标准和鹿特丹标准，得不到类似UK-PBC Risk Score的连续ROC曲线。对未治疗的PBC也显示，UK-PBC Risk Score数值的ROC曲线效果较佳[24]。由于UK-PBC Score是函数式计算，可接纳任何的指标，故无需参考原始基线值。UK-PBC Score是目前唯一连续性数值风险大小的评分系统，已有UK-PBC Risk Score Excel文件可直接计算风险概率值，大大方便了临床使用，建议学者使用，以便检验和推动UK-PBC Score临床应用价值。

2.12 共识意见 2018年AASLD实践指导提出，UK-PBC Score和GLOBE score是目前最好的风险预测模型[8]。2018年英国胃肠病学会/英国PBC协作组原发性胆汁性胆管炎治疗及管理指南对近年来各种标准进行汇总分析[7]，强力推荐PBC患者UDCA治疗1年后开始生化指标的评估，建议ALP<1.67×ULN和胆红素正常的非肝硬化患者定义为低危患者，ALP>1.67×ULN和(或)1×ULN3×ULN应考虑肝移植。

3 小结

上述各项应答标准各具优势和不足，偏重于PBC早期，实际工作中，应根据实验室条件，因地制宜，充分把握每一个应答标准的具体指征和基线资料，服务于临床。治疗中，上述各项指标的变化应该存在平行性，有条件者同步观察各指标恢复是必要的。研究显示，不同应答判断时间为3个月、6个月、1年或2年，建议4个时段可连续观察、总结和评估。本文列出所有研究的治疗前基线值，需注意参考，区别对待。ALP<1.67×ULN是采用ROC曲线有效论证的，并在2018年形成共识；同时，多数研究对ALP量化分析给予了肯定。部分应答研究对TBil正常化做了要求，我国2015年和英国2018年共识或指南均强调了其重要性。此外，也要指出所有研究没有病理和生化指标分层分析，一定程度上影响判断；大多数研究忽视了GGT的必要性，应以重视。对复杂和晚期病例，常规应答标准难以驾驭，则考虑用GLOBE Score或UK-PBC Score。UDCA属于病机治疗，抑制或减轻炎症，无论急性炎症或慢性炎症伴活动，尤其是初次发病，一旦初期抗炎有效，由于上述指标半衰期在数天～2周，所以，1～3个月能观察到指标变化，将应答时间缩短1～3个月是合理的，很有必要推进今后短期或近期应答标准的研究。对于1～2年的应答时间，要谨防时间过久而贻误治疗时机。近年来，药物不断更新，如奥贝胆酸已进入临床应用[25-30]。一项多中心双盲临床对照试验对生化指标应答不佳的UDCA PBC患者调整为苯扎贝特，取得较好效果[31]。所以，好的应答标准可带动积极有效的治疗。