卡氏肺胞子菌肺炎合并脓毒症患儿的药学监护实践

徐静静，周 佳,谢 伟

0 引言

卡氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)是由卡氏肺孢子菌导致的严重肺部感染性疾病，也是自身免疫性疾病患者常见和最严重的机会性感染之一，其病程进展迅速，需要及早诊治。临床药师全程参与1例PCP合并脓毒症患儿的诊疗过程，协助临床医师调整PCP治疗方案，对患儿进行个体化药学监护。针对患儿在治疗过程中出现的皮疹，药师通过查阅文献排除了磺胺引发的药源性皮疹的可能性 ；同时，针对重点药物进行用药指导，现报道如下。

1 病例资料

患儿，女，3个月22天，因“持续性颜面部青紫3 d，加重1 d”入住新华医院小儿重症医学科。患儿于3 d前无明显诱因出现持续性颜面部青紫，睡眠中、纳奶后较重，伴有气促，无发热，无鼻塞、咳嗽、咳痰，无呛奶，无呕吐，无抽搐。患儿近5 d纳奶欠佳，母乳喂养每次约100 ml，每日4次。既往为母乳、婴奶混合喂养，每次约150 ml，每日5次。起病以来患儿家属未予特殊处理，未诊未治。今日患儿家属自觉青紫颜色较前加深，伴有气促，反应欠佳，遂至我院门诊就诊。肺部CT显示， 两肺弥漫性磨玻璃斑片影，性质待查，超过2/3肺段。头颅CT示结果未见异常。拟“呼吸衰竭，肺炎”收入小儿重症医学科进一步诊治，患儿自患病以来，神志清楚，精神欠佳，睡眠可，二便无异常，体重增长欠佳。个人史、既往史及家族史无特殊。

入院查体：体温:36.7 ℃，脉搏:153次/min，呼吸:45次/min，血压：85/50 mmHg；神志清，反应可。前囟平软，呼吸稍促，胸骨可见隆起，双肺呼吸音粗，两肺底可闻及湿啰音。心律齐，主动脉瓣听诊区、肺动脉瓣听诊区心音偏弱，心前区未及明显杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。肝肋下1.5 cm，质软。脾肋下未触及，肠鸣音2～3次/min。四肢肌力、肌张力正常。辅助检查：钠 134.0 mmol/L↓，钾 5.00 mmol/L，氯102.0 mmol/L，钙2.33 mmol/L，磷1.70 mmol/L↑，葡萄糖5.7 mmol/L，尿素氮4.0 mmol/L，肌酐22.8 μmol/L↓，丙氨酸氨基转移酶31.0 U/L，天冬氨酸氨基转移酶52.0 U/L↑，碱性磷酸酶270 U/L↑，总胆红素15.6 μmol/L，总蛋白64 g/L，白蛋白41.4 g/L，乳酸 3.00 mmol/L↑，降钙素原0.13 ng/ml。INR 1.06，纤维蛋白原1.61 g/L↓，凝血酶时间18.00 s↑，D-二聚体0.15 mg/L。CRP 13 mg/L↑，白细胞计数32.66×109/L↑，中性粒细胞百分比57.6%，淋巴细胞百分比39.30%，红细胞计数4.61×1012/L，血红蛋白124 g/L，血小板计数677.00×109/L↑。入科诊断：重症肺炎、脓毒血症、急性呼吸窘迫综合征。

2 治疗经过

患儿入院后完善相关检查，予面罩吸氧，血氧饱和度维持不佳，入院6 h后由吸氧改为无创机械通气(CPAP模式)。入院20 h后(3月21日)患儿呼吸困难加重，血氧饱和度最低下降至59%，予经口气管插管连接呼吸机辅助通气，同时启用静脉维持咪达唑仑6 μg/(kg·min)镇静。血氧饱和度基本维持在95%以上，体温波动于36～36.4 ℃，无明显气促、呼吸困难，无抽搐，4月3日撤机后改CPAP辅助通气，4月6日起改双鼻道吸氧，4月9日停氧。因患儿存在重症脓毒血症，3月22日起予持续性肾替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)，治疗过程顺利，于4月2日停用CRRT。入院后先后予头孢曲松抗感染，人免疫球蛋白、白蛋白支持，输注红细胞悬液纠正贫血，氨溴索化痰、吸痰、雾化等治疗。3月25日患儿完善支气管镜，血液病原学二代测序和肺泡灌洗液提示肺孢子菌感染，临床医师咨询药师后，停用头孢曲松，改用复方磺胺甲噁唑[以TMP成分计，20 mg/(kg·d)，分4次，口服]抗感染，甲泼尼龙2 mg/(kg·d)抗炎治疗。口服复方磺胺甲噁唑2 d后(3月29日)，临床采购到复方磺胺甲噁唑注射液，拟换用静脉剂型，联系药师联合制定下一步抗感染治疗方案，在兼顾患儿需要限液及病情严重的情况，最终采取一部分静脉用，剩余由于限液而不能静脉应用的磺胺剂量仍继续口服，总剂量仍以TMP成分计，20 mg/(kg·d)，分4次(3月29日至4月2日)。4月3日治疗过程中患儿出现以呕吐为表现的胃肠道不良反应，临床症状明显好转，停用静脉用药，全部转为口服给药，予昂丹司琼0.1 mg/kg静脉滴注止吐，治疗第10天(4月7日)和第21天(4月17日)，复查胸部CT提示两肺炎症渗出明显吸收，于4月17日晚疗程达3周而停用复方磺胺甲噁唑，患儿一般情况可，呼吸平稳，高能蔼儿舒70 ml q3h喂养，予出院。出院诊断：卡氏肺孢子菌肺炎；急性呼吸窘迫综合征；脓毒血症；重症肺炎。

3 治疗分析及药学监护

3.1 PCP抗感染初始治疗方案制定 肺孢子菌在环境中很常见，大多数人群是无症状肺部定植，2/3的健康儿童在2～4岁有卡氏肺孢子菌抗体，而是否发病取决于免疫抑制程度。糖皮质激素使用和细胞免疫受损时，特别是CD4淋巴细胞计数低于200/μl时，感染肺孢子菌风险增高[2]。《肺孢子菌肺炎的诊断与治疗》指出，PCP的治疗方案为抗肺孢子菌治疗、控制肺部炎性反应、重建免疫功能。指南指出，复方磺胺甲噁唑(TMP-SMZ)是治疗PCP的首选药物，可用于不同程度的PCP[3]。对于中重度感染患者，剂量为TMP 15～20 mg/(kg·d)联合SMZ 75～100 mg/(kg·d)静脉给药，每6小时或每8小时给药，疗程21 d，患者可在临床症状改善后转为口服用药。如果患者有严重过敏史(如Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症等)，则应避免使用TMP-SMZ，可用二线药物替代治疗，如轻中度症状选择达普司酮+TMP口服，中重度症状选择戊烷眯静滴、克林霉素+伯氨喹静滴。

临床医生咨询药师：针对该患儿初始抗感染方案选择复方磺胺甲噁唑还是卡泊芬净，或者是否需要两者联合使用。药师查阅文献及相关资料，结论如下：当患者存在HIV、器官移植、白血病等危险因素，前期已经口服小剂量TMP-SMZ(TMP 5 mg/kg/d)作为预防用药时，确诊为PCP后应该尽早使用TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗[4]；另外如果患者在重度感染急性期出现使用TMP-SMZ单药治疗无效时，则应尽快联合卡泊芬净静滴或者换用卡泊芬净替代治疗[5]，如在TMP-SMZ治疗过程中出现不能耐受的严重不良反应时[6]，也可换成卡泊芬净治疗。虽然单用卡泊芬净与单用TMP-SMZ的疗效相当，综合考虑药物有效率及药物经济性，TMP-SMZ仍然是重症PCP的首选药物。结合本患儿病情，无基础疾病、既往无TMP-SMZ使用史，因此，暂不考虑联合卡泊芬净，首选TMP-SMZ单药静脉给药。

初始治疗时因TMP-SMZ注射剂无法获得，药师查阅复方磺胺甲噁唑片的说明书，口服复方磺胺甲噁唑制剂中SMZ和TMP口服后吸收完全，生物利用度达90%以上，吸收后二者均可广泛分布于痰液等全身组织和体液中。同时文献显示，口服TMP-SMZ治疗重症PCP疗效较好，20例肾移植术后合并PCP的患者口服复方磺胺甲噁唑[SMZ 18.75～25 mg/(kg·d)，TMP 3.75～5 mg/(kg·d)]后，17例痊愈出院，3例因肺部感染持续恶化导致呼吸衰竭死亡[7]。有报道，80%的PCP患者静脉注射TMP-SMZ 4d后，在临床和影像学上均有效果，口服给药在临床和影像学上均有应答，至少需要9 d (总日剂量均为TMP 10～20 mg/kg)，治疗结果提示静脉和口服无差异，达到88.2%[8]。故药师建议对于该患儿优选静脉制剂，在注射剂外购获得之前，可以先使用口服制剂，临床医师采纳药师建议。在口服复方磺胺甲噁唑片2 d后，临床采购到复方磺胺甲噁唑注射液，拟换用静脉剂型，联系药师联合制定下一步抗感染治疗方案。药师考虑到患儿有限制液体入量的需要及复方磺胺甲噁唑注射液不能超过推荐浓度，否则会增加对血管壁的刺激性。在兼顾治疗用药方案中溶媒量尽可能最小化以及药液浓度不超标的情况下，药师建议采取了一部分磺胺静脉用药，剩余药量仍继续口服补足，临床采纳建议。

在制定抗感染方案时，药师结合患儿当时行CRRT模式CVVHDF(参数:血泵速度30 ml/min，置换液速度200 ml/h，透析液速度200 ml/h，抗凝液3.3 ml/h，脱水速度0 ml/h)，考虑TMP-SMZ的药物动力学也将产生改变，仅采用所谓标准治疗剂量方案会导致患儿治疗浓度过高或过低，从而影响治疗效果，故建议监测血药浓度。Kesner等[9]评估CVVHD及CVVHDF模式期间TMP-SMZ跨膜清除，采用体外模型，血流量为200 ～ 400 ml/min，在CVVHD及CVVHDF过程中，SMZ及TMP均可被清除，结合TMP-SMZ主要由肾脏排泄(分别为50%～70%和10%～30%)，TMP分子量为290 Da，血浆蛋白结合率为44.50%，分布容积100～120 L，SMZ分子量为250 Da，血浆蛋白结合率为60.66%，分布容积12～18 L，TMP-SMZ使用CRRT可以增加TMP-SMZ的清除。Curkovic等[10]研究显示，急性肾脏衰竭PCP患者在CRRT[模式CVVHDF参数血流量180 ml/min，透析液流量1 500 ml/h，预稀释替代流量1 500 ml/h，液体去除率100 ml/h，组合血液透析过滤流量29.4 ml/(kg·h)]治疗时清除TMP为21.5～28.9 ml/min，对应正常肾脏清除(20～80 ml/min)，SMZ清除表现出高可变性(18.7、26.7、42.6 ml/min)，超过了正常肾功能中的肾脏清除值(1～5 ml/min)，同时，TMP-SMZ血药浓度发生改变,TMP的Cmax为5.4 mg/L，在推荐浓度范围内(5～10 mg/L)，然而，SMZ 的Cmax为33.4 mg/L，未达到推荐浓度(50～150 mg/L)，表明CRRT消除SMZ比正常肾功能患者消除SMZ更有效。对于肾功能正常的患者CRRT增加了药物的清除，使得TMP-SMZ有效血药浓度下降，药物剂量不够，达不到疗效，因此，需要监测血药浓度，本例患儿在肾功能正常(肌酐清除率为90.625 ml/min)情况下使用CRRT(模式为CVVHDF)，需要监测SMZ血药浓度评估药物疗效。药师建议在患儿静脉用药2 d以后，监测SMZ血药浓度。临床医师采纳意见，SMZ稳态浓度峰浓度80.75 mg/ml，谷浓度75.95 mg/ml。SMZ及其代谢物过高的血药浓度和不良反应相关，例如当SMZ的浓度高于200 mg/ml时，发生白细胞降低的几率大大升高。通过血药浓度监测，旨在使SMZ稳态药物浓度控制在50～200 mg/ml，目前患儿稳态血药浓度在安全范围内。患儿临床疗效较好，影像学转归较快，因此继续目前用药方案。

3.2 药学监护 药师从用药有效性及安全性角度为患儿制定了详细的药学监护计划并实施。

3.2.1 TMP-SMZ治疗有效性监测 监测患儿呼吸、心率，观察精神状态变化，积极复查胸部CT，评估肺部病灶变化，复查血常规及降钙素。用TMP-SMZ后，上述临床表现、实验室指标及影像学检查均明显好转。

3.2.2 TMP-SMZ安全性监护 TMP-SMZ常见不良反应有药物热、药物疹、肝肾损伤、消化道及血液系统不良反应，因此，用药后应严密观察患儿是否出现上述症状，定期复查血常规及生化检查[11]。4月7日患儿全身出现散在斑丘疹，临床药师根据患儿原发疾病的治疗效果及新发症状，通过查阅相关资料[12]，判断该患儿为TMP-SMZ导致的药物疹的可能性不大，理由如下：①磺胺类药物疹为开始药物治疗后1周左右出现弥漫性、对称性红斑疹或小丘疹，本患儿皮疹四肢分布较少且呈不对称性。②磺胺的药物疹往往会同时出现药物热[13]，本患儿体温正常。综上，判断该患儿皮疹并非TMP-SMZ引起，故未停药，皮肤科会诊诊断皮炎，3 d后患儿皮疹明显消退。

TMP-SMZ致呕吐的治疗及预防：4月2日患儿撤CRRT，当日18∶00患儿出现呕吐1次，非喷射样，呕吐物为奶液，量多，无胆汁、无血丝。临床药师根据患儿原发疾病的治疗效果及新发症状，通过查阅相关资料，判断该患儿为TMP-SMZ导致的药源性呕吐的可能性大，原因：①对于肾功能正常的患儿，CRRT增加了药物的清除[9-10]，11∶33患儿撤CRRT，18∶00出现呕吐，可能是撤机后血药浓度上升导致，建议撤机48 h后，药物重新达到稳态后复测稳态峰谷血药浓度。②用药0.5～2 h发生的恶心、呕吐、胃不适可能是药物引起的不良反应[14]，本例患儿16∶23使用TMP-SMZ，18∶00发生呕吐。③胃肠道反应(恶心、呕吐)是TMP-SMZ最常见的药物不良反应[15]，发生率约为12%。因此，药师判断该患儿呕吐为TMP-SMZ引起的不良反应，结合患儿呕吐次数较少、呕吐物为胃容物、未出现脱水现象，症状为轻度。通过查阅相关资料，轻度呕吐患儿可对症处理，不必停药；若轻、中度症状经过处理后无好转且症状逐渐加重而出现严重症状者，则停止可疑药物，并观察停药后症状的改善情况[16]。综上，药师建议应用昂丹司琼静脉滴注[17]。因为TMP-SMZ的吸收受食物影响较少[8]，药师建议护士将口服磺胺的用药时间调整到喂奶后，而不是两顿奶之间的空腹状态，从而减少药物对肠胃刺激。此外，说明书提及该不良反应和剂量有相关性，结合患儿病情有好转，故适当减少用量也有助于避免呕吐反复出现，药师评估患儿感染已经明显控制，根据TMP-SMZ在治疗卡氏肺孢子菌中的剂量范围，适当下调剂量，临床医师采纳药师建议。

4 总结

药师参与了患儿在PICU诊疗的全过程，针对临床医师提出TMP-SMZ剂型选择的相关问题，药师通过资料查阅，提出了在病情急性期TMP-SMZ可以在总液体入量许可的范围内给予一部分静脉，另外一部分通过口服的方式给药。对患儿在治疗过程中出现的皮疹，药师排除了磺胺引发的药源性皮疹的可能性。同时在患儿治疗过程中出现口服磺胺后呕吐现象，建议护士调整给药时间，适当减少药物剂量后，患儿呕吐现象好转，治疗总体平稳、顺利。