急性心肌梗死血清学危险评估的研究进展

崔 颖，周 彤

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是危重的心血管疾病。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》指出，近10余年来急性心肌梗死患者死亡率呈上升态势，且自2013年起农村地区死亡率持续高于城市水平。由于不合理膳食、吸烟、缺乏体育锻炼、肥胖及超重等心血管健康影响因素，使得我国患有高血压、血脂异常、糖尿病和脑卒中的人数不断攀升，是AMI发病率和死亡率进一步增加的重要易患因素[1]。斑块破裂或/和血栓形成堵塞冠状动脉导致急性心肌缺血、损伤和坏死是AMI发病主要原因。AMI发生后引起相关血清学变化，并可以激活炎症反应，导致左心室收缩功能障碍、心力衰竭等严重不良心脑血管事件的发生[2]。近些年，血清学指标在AMI风险评估方面有了新的研究进展。已有研究阐明血常规、白介素、正五聚蛋白、半乳糖凝集素等血清学指标与AMI患者不良事件密切相关。可用于AMI患者早期危险评估[3]。现对其新进展进行综述。

1 血常规

患者就诊时该项指标是常规检查项目，获取方式简单便捷，近几年学者进行了更深入的研究。Elena de Dios 等以接受直接经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者为研究对象，对中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil Lymphocyte Ratio，NLR）进行多点检测，发现入院时NLR水平高的患者易发生心力衰竭或死亡[4]。Serhat Sigirci等对接受PCI治疗的STEMI患者资料进行回顾分析，观察到入院时NLR水平高的患者住院期间死亡风险高，结果证实该指标是住院期间患者死亡率的独立预测因子[5]。Serkan Kahraman等以入院时NLR水平对接受直接PCI治疗的STEMI患者进行危险分层，结合患者 冠状动脉病变程度评分进行研究，发现NLR高水平组冠状动脉病变较严重。结果提示NLR可预测冠状动脉疾病严重程度[6]。Herick Alvenus Willim等在报告中观察到入院时血小板和淋巴细胞比值（Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR）高的STEMI患者院内及长期死亡和发生不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的风险均成倍增加，PLR对STEMI患者接受PCI治疗后MACE及死亡率有较好的预测价值[7]。Pooneh Pashapour等学者选取在症状出现12 h以内的STEMI患者为研究对象进行回顾性分析，患者均接受瑞替普酶溶栓治疗，在使用溶栓药物前计算所有患者NLR及PLR，并研究患者射血分数小于45%的收缩期心力衰竭的发生率和住院死亡率，以是否发生心力衰竭、心血管死亡等不良心血管事件对患者进行分组，观察到两组间NLR、PLR与STEMI患者溶栓治疗的反应水平之间无相关性，且患者NLR或PLR与射血分数亦无显著相关性，但与患者住院期间不良心血管事件发生率的增加相关，NLR高、PLR低的患者易发生MACE事件风险高[8]。YaochenWang等对接受PCI治疗的STEMI患者PLR值进行记录，以短期随访期间是否发生心力衰竭、非致命性再梗死、复发性心绞痛、再次住院、再次PCI、全因死亡等MACE对患者进行分组。观察到发生MACE的患者PLR水平较高，结果证实PLR与STEMI患者PCI术后MACE密切相关。有助于早期识别高危患者、提供针对性治疗、改善患者预后[9]。

2 白介素

白介素（Interleukin，IL）是具有多种功能的细胞因子，目前已经发现30余种家族成员，在炎症、免疫的发展过程中起重要作用。在这些家族成员中IL-6研究较为广泛。DOC Lino等将AMI患者资料进行对比，研究发现入院时IL-6水平高的患者发生心力衰竭的风险高。提示其对AMI患者心力衰竭有较好的预测价值，可作为AMI后心力衰竭的独立预测因子[10]。为进一步探讨IL-6水平与STEMI患者梗死面积及再梗死、心血管死亡、心力衰竭及卒中等MACE之间的相关性，Maria Tøllefsen等选取初次发生STEMI并在6 h之内接受PCI治疗的患者，在急性期及心肌梗死4个月后检测IL-6水平，并以IL-6水平检测对患者进行分组，在12个月及70个月随访记录患者临床事件及全因死亡率，发现IL-6水平高的STEMI患者梗死面积大、心功能恢复不佳，左心室重构风险高，长期随访期间全因死亡率高。这为STEMI患者的风险评估提供了重要的依据[11]。IL-8是一种趋化细胞因子，在AMI患者中的作用逐渐引起研究人员的重视。在STEMI患者IL-8水平前瞻性研究中，Christian shetelig 等以急性期测得的IL-8水平对患者分层，发现IL-8高的患者微血管阻塞发生率高、梗死面积大、左心室功能恢复差、全因死亡率高[12]。Gisela A Kristono等分析AMI患者IL-6、IL-8与随访期间患者全因死亡、再梗等MACE的发生率显著相关，以此为基础通过主成分分析建立IL-6 IL-8联合评分，对AMI患者MACE的发生有较好的预测能力，为量化急性心肌梗死相关指标提供了可能[13]。

3 可溶性生长刺激表达基因2蛋白

可溶性生长刺激表达基因2蛋白（Soluble Suppression of Tumorigenicity 2，sST2）是IL-1受体家族成员，也是生长刺激表达基因2蛋白的亚型之一。在对胸痛患者短期死亡率研究中，Rossella Marino等将心肌超敏肌钙蛋白（hs-cTnI）与sST2进行了对比，观察到基线sST2可以独立预测胸痛患者短期死亡率，特别是在STEMI患者中，其预测价值要优于hs-cTnI。这有助于对急性心肌梗死患者进行早期风险分层[14]。Maria Kercheva等多点检测了STEMI患者sST2水平，发现血清sST2水平与STEMI后左心室重构相关，STEMI后高循环水平sST2可增加患者左心室重构风险，证实了sST2可以对STEMI患者6个月后左心室重构的概率进行预测[15]。STEMI导致急性期可溶性ST2生物标志物的高水平释放。然而，sST2从未在ESC/AHA指南中作为STEMI的辅助生物标志物使用。此外，sST2与STEMI急性期梗死部位的相关性尚未确定。为进一步明确sST2水平是否与心肌梗死部位相关，David Timothy等以出现症状12～24 h之内的STEMI患者为研究对象进行横断面研究，于入院时收集患者资料并检测sST2水平，STEMI患者按照心电图确认的梗死部位进行分组，发现不同组间sST2水平无明显统计学差异，结果证实STEMI患者在症状发作12～24 h内测得的sST2水平与梗死部位无相关性。这一结果提示，梗死部位可能与STEMI急性期血清sST2水平升高的原因无关[16]。Shiru Bai等为探寻sST2水平是否能够预测STEMI患者接受再灌注治疗后的心肌损伤程度，收集接受PCI治疗的STEMI患者的基线资料，以PCI术后心肌缺血再灌注损伤情况对患者进行分组，观察到入院时sST2水平高的患者心肌缺血再灌注损伤风险高，易出现无复流现象。本研究提示，STEMI患者入院时血清sST2水平升高与STEMI患者直接PCI后心肌再灌注受损相关，可以预测STEMI患者心肌缺血再灌注损伤情况[17]。Somuncu等收集接受PCI治疗的STEMI患者基线sST2等资料，研究证实sST2水平高的患者接受PCI治疗后易发生无复流现象，在院内随访期间死亡风险增加[18]。

4 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX-3）是一种多功能蛋白质，在炎症和细胞外基质组织的重塑中具有复杂的调节作用。Servet Altay等以入院时PTX-3水平将AMI患者进行风险分层，发现高PTX-3组的患者长期心血管死亡率显著增加，表明PTX-3是AMI患者的长期心血管死亡率重要风险标志物和独立预测因子[19]。Naufal Zagidullin等将N末端脑钠肽前体 （NT-proBNP）这一经典生物标志物与PTX-3、ST2这两种新型生物标志物进行联合检测，对纳入此项前瞻性研究的STEMI患者两年随访期间心血管死亡率进行预测和评估。观察到入院时NT-proBNP、PTX-3、ST2水平均可单独预测STEMI后心血管死亡，其中PTX-3具有较高的准确性，ST2水平的准确率最低。应用双生物标记物方法时，结合生物标记物NT-proBNP和Ptx-3是最合适的双标记物模型。报告同时指出将三种生物标志物联合使用能够提高对心血管死亡率预测的准确度。表明多生物标志物联合是STEMI患者心血管死亡率有效的预测工具，为临床早期区分高风险患者提供了新的思路[20]。以接受裸金属支架植入术治疗的STEMI患者为研究对象，Farid Ljuca等对PTX-3是否可以作为这些患者的预后指标进行了探索。研究以PTX-3水平区分患者，观察到水平较高的患者发生死亡和再梗的风险高。对比PTX-3与IL-6、IL-10及超敏C反应蛋白术后不良事件的相关性后，证实PTX-3具有较好的预后价值，这有助于对接受PCI治疗的STEMI患者进行风险分层[21]。

5 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3（Galectin-3，Gal-3）是与炎症和纤维化相关的生物标志物，在其早期阶段参与血栓形成。为了探寻Gal-3与急性心肌梗死患者不良结局的相关性，Lei Tian等研究员进行了系统回顾及荟萃分析。证实在AMI患者中Gal-3水平不仅与随访期间患者测得的左心室射血分数负相关，还与全因死亡率相关。Gal-3水平高的患者在随访期间测得的左室射血分数低，心室功能差，全因死亡风险高。这表明Gal-3可以预测急性心肌梗死患者的不良结局[22]。Rabea Asleh等以入院时Gal-3水平为标准对AMI患者分组，观察到Gal-3水平每增加10个单位，患者死亡率增加30%、心力衰竭风险增加15%。研究证实该指标对AMI后死亡率和心力衰竭均有较好的预测价值。为其在临床上作为AMI患者的风险分层标志物的使用提供了证据支持[23]。Agata Tymińska等探讨了Gal-3、sST2水平与接受PCI治疗的STEMI患者预后相关性，选取首次接受PCI治疗的STEMI患者，入院72～96 h检测Gal-3、sST2水平以避免PCI治疗生物标志物水平造成影响，随访时间为12个月，主要终点是1年随访期间的心血管死亡或因心衰住院。心血管死亡定义为与急性心肌梗死、心衰、心源性猝死或中风相关的死亡。心衰住院是有证据支持心衰的临床体征（皮疹、外周水肿）、胸片肺充血或需要静脉注射利尿剂。发现基线Gal-3、sST2水平高的患者住院时间长，发生心血管死亡、心衰等终点事件的风险高。结果阐明血清Gal-3、sST2水平可以预测患者预后，并在STEMI 患者PCI术后的心血管风险分层中发挥重要作用，可辅助临床早期识别高风险患者[24]。

6 心型脂肪酸结合蛋白

心型脂肪酸结合蛋白（Heart-type Fatty Acid Binding Protein，H-FABP）是心肌损伤标志物，它大量存在于心肌细胞胞质中，在心肌损伤后迅速释放。为探求H-FABP水平在早期诊断AMI患者方面的应用价值。Sotoudeh Anvari等比较H-FABP与血清心肌肌钙蛋白T（cTnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）在可疑急性心肌梗死（AMI）患者诊断中的应用。选取症状发作6 h以内就诊的急性冠脉综合征患者，以肌钙蛋白水平对其分组，检测各组H-FABP水平，观察到AMI患者H-FABP水平明显升高，证实H-FABP对AMI具有一定的诊断价值，是一种可以诊断AMI的新型生物标记物。研究表明，H-FABP可以帮助急诊医生在缺乏足够证据的情况下及时做出决定。H-FABP检测的高阴性预测值有助于这些患者在早期排除AMI，因此可以减少急诊入院时间和医疗费用[25]。Christiana Schernthaner等回顾性分析了AMI患者的血清sST2、H-FABP、生长分化因子-15（GDF-15）、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）和血浆胎儿蛋白A水平，并进行了详细的相关分析。发现临床和生化参数如射血分数、住院时间、肌酸激酶、NT-proBNP和肌钙蛋白T水平以及炎症标志物（C反应蛋白、白细胞）与新的生物标志物显著相关。将AMI患者与无冠脉病变的患者作对比研究，观察到AMI患者H-FABP、sST2、GDF-15、suPAR水平明显升高，而血浆胎儿蛋白A水平降低，表明H-FABP、sST2、GDF-15等新型生物标志物可以辅助临床对AMI进行诊断[26]。STEMI患者出现症状后的6 h内，Walid Ahmad Abbasi等对H-FABP与hs-TnI进行多点检测对比，测得的H-FABP敏感性均高于hs-TnI，可用于尽早识别STEMI[27]。为进一步探寻H-FABP对AMI诊断的准确性，Li-Qian Yang等对AMI患者进行了一项荟萃分析，结果显示H-FABP在AMI症状出现后3～6 h内具有一定的诊断价值，但敏感性不及hs-TnI。二者联用可以提高对AMI的敏感性，但不能提高诊断符合率[28]。Harsh Goel等以胸痛患者症状出现时间对患者进行分层，研究证实在AMI症状出现4 h内H-FABP敏感性优于肌钙蛋白，4～6 h后后者的敏感性更佳[29]。H-FABP在可以作为早期心脏标志物进行检测，有助于识别低危的心梗患者，弥补肌钙蛋白的不足，对胸痛患者进行早期风险分层。

7 分泌型卷曲相关蛋白5

分泌型卷曲相关蛋白5（Secreted Frizzled-Related Protein 5，SFRP5）作为保护心脏的脂肪因子，可以通过WNT5A/JNK信号通路减轻心脏炎症并保护心脏免受缺血及再灌注损伤。在一项对AMI患者进行的细胞学研究中，circ_LAS1L/miR-125b/SFRP5通路展现出调节心脏成纤维细胞的能力。表明这条通路可能在心肌纤维化过程中发挥重要作用，为急性心肌梗死后心肌纤维化的调控提供了重要的理论基础[30]。为探讨 SFRP5对急性心肌梗死后心脏的影响并研究其潜在机制，Xin Huang等以急性心肌梗死后的小鼠为动物模型进行试验，结果证实高水平的SFRP5可以抑制缺血性损伤，降低心脏破裂的风险，改善心肌梗死后重构，并延缓心力衰竭的进展[31]。DU YU等发现STEMI患者SFRP5水平明显高于无冠脉病变的人群。以SFRP5水平对STEMI患者进行分层，结果证实SFRP5水平高的STEMI患者随访期间心脏功能恢复较好，发生心力衰竭的风险较低，这表明STEMI急性期测量的SFRP5水平能够预测患者心肌恢复情况，可作为患者危险评估的工具[32]。

8 小 结

血清学指标的检测无需采取侵入性措施，结果不受检测者人为影响，误差小，易于操作[3]。本综述总结了近年来发现的血清学标志物，重点关注了其对AMI患者的诊断和预后价值。理想的血清学指标在症状出现后的早期应具有敏感性和特异性，并为风险评估提供预后信息，从而指导临床医生选择最佳的治疗方案。近年来，一些血清学标志物已被确定可用于AMI患者的诊断和风险评估。多生物标志物方法可以潜在地提高诊断和预后的准确性，具有广泛的临床应用前景[33]。