三氟甲基化反应及在药物合成中的应用

何建鹏(浙江东亚药业股份有限公司，浙江 台州 317108)

0 引言

含氟化合物为氟化学提供重要条件，也促使氟化合物的广泛应用。随着含氟化合物在生物化学、农药等行业的逐渐应用，多方面化学专家也引起关注。因为氟原子存在的电负性较大，在氢原子后分子立体结构、电荷分布发生一定变化后，也会给整个分析的稳定性带来影响。氟原子还具有一定的强电负性特征，也能积极融合到氢键形成中。从调查研究发现，在农药中大约存在30%～40%的氟原子，在药物中大约存在20%～30%的氟原子。三氟甲基化合物为这种化合物中的主要部分，利用有效方法将三氟甲基化合物渗透到医学、农药中具备重要意义，如三氟甲基化合物中，含有三氟甲基的农药、医药等实用价值更高。在农药中应用三氟甲基化合物会发挥一定的内吸性特点，基于三氟甲基与氟原子，药物具备的生物活性也会不断增加。

氟原子和氢原子的大小是较为相似的，如果利用氟代替氢，在不会影响药物效果的情况下，也会使代谢体系能力逐渐增强。其原因主要是氟原子的电负性较强，整体上相对稳定，很大程度上也会使药物更稳定，药物效果更好，能使用量减少，减少药物副作用，比如：甲氟哇、氟蔡普生等药物，都是通过引入三氟甲基使分子活性增强。还有一些治疗抑郁症、治疗关节炎疾病以及治疗Ⅱ型糖尿病的药物，都含有三氟甲基。

1 含氟基团

氟作为一种非金属元素，氟在地壳中含量为第13位，其形式是基于聚硅藻土、钙氟石、氟磷灰石存在的。虽然在自然界中的氟含量非常丰富，但是仅仅能从13种天然有机化合物中分析出来。氟和溴、碘有很大不同，在自然条件下，氟自身具备的亲核性较弱，还无法基于亲核取代反应增加氟。氟还具备特殊性的化学性质，存在较大的电负性，原子半径比较小。同时，氟的引入也能使含氟化合物的稳定性增强，其化合物的渗透性、脂溶性逐渐提高。基于其特点的分析，将氟原子应用到药物开发设计与合成中十分重要。但是，从传统的药物分析，一般都是基于天然产物基础逐渐形成的衍生物。在一氟乙酸乙酯合成中为有机氟化学提供重要条件，首次的含氟原子药物为5-氟尿嘧啶合成，形成主要抑制了胸腺嘧啶核苷合成酶，也控制了细胞中胸腺嘧啶的合成，其发挥的抗癌活性更高。从此，在化合物中的氟原子被广泛应用。尤其是在有机化学方法逐渐研究中，将氟原子引入药物设计中，能够对药物结构进行优化与改。现代药物化学中，在引入氟原子后会使原有的药物分子物理、化学性质逐渐改变，保证药物分子具备较高的稳定性，且在靶组织中的药物分布逐渐增强，保证生物利用度的提升。同时，当给药物分子空间构象影响后，化合物对靶标蛋白的选择性也会逐渐改善，这种情况下的蛋白质-配体相互合能力提高[1]。

2 三氟甲基化反应的研究进展

因为氟原子是非常活泼的，反应中不容易控制。所以，利用常规的合成方法还无法实现含氟有机物的制备，在对药物分子进行合成与优化期间可以引入含氟基因方式。三氟甲基的性能十分突出，一般应用含氟基团方法。三氟甲基具有的吸电子性、亲脂性更强，当引入到化合物中会将化合物的酸性、极性、亲脂性以及稳定性逐渐改善。所以，医药、农药、材料等行业中应用含三氟甲基化合物具备更高价值。近几年，我国研究了不同类型有机分子在三氟甲基反应中，但是一些方法都存在问题。随着对金属有机化学的研究，三氟甲基化反应获得进步。后期，三氟甲基化将药物分子作为基础逐渐改造，形成一种含三氟甲基类药物分子，给含氟药物的使用提供重要方法[2]。

第一，三氟甲基化试剂。从目前实际情况看，三氟甲基化试剂类型主要为，基于非碳原子为中心的三氟甲基化亲核试剂，该类型是将硫作为中心，如产生的半胱氨酸、硫醇等，还存在以磷为中心的亲核试剂以及以氧、氮等为中心的亲核试剂。在这些试剂中，如果在化合物中引入三氟甲基基团，一般需要的条件更严格。所以，基于非碳原子为中心的三氟甲基代替复合有机化合物受到很大限制。不仅如此，另外一种则是基于碳原子为基础的亲电三氟甲基化试剂，一般是经常使用的Togni试剂、Langlois试剂。传统应用的合成方法中，存在的三氟甲基化源有很多不足，例如：使用的Togni试剂，需要合成的步骤很多，受到的限制更严格，这些不足都给生产工艺的使用带来较大问题。如常见的三氟甲基化试剂、固体试剂三氟甲烷亚磺酸钠等，因为其存在的反应性和操作性良好得到应用。前期应用是在单电子氧化的时候作为三氟甲基化的来源，近几年开始将三氟甲烷亚磺酸钠直接应用到三氟甲基化反应中[3]。

第二，自由基取代反应。获得的三氟甲基化自由基是通过化学、电化学以及热化学反应获得的，形成的三氟甲基化自由基取代反应一直得到广泛认可[4]。早期，三氟甲基化反应是对三氟甲基自由基的研究，且三氟甲基自由基存在较多的前体化合物，因为光引起的自由基反应则正是该领域研究的话题[5]。目前，应用比较多的为碘代三氟甲烷、N-三氟甲基-N-亚硝基磺酰胺等化合物，都能促使三氟甲基化自由基的生成。例如三氯碘甲烷化，在光照、加热的情况下能生成三氟甲基化自由基，其反应会与苯、芳环形成[6]。如果在该反应中增加汞，则有利于总体生产率的提升，通过汞将碘自由基去除后，也将促使三氟甲基自由基和底物的相互反应，如三氟甲基磺酰化。有研究发现，将CF3SO2Na作为三氟甲基源，通过自由基机理能保证芳香杂环三氟甲基化反应的产生。这种反应需要在室温下，不会应用催化剂就能获得一定的官能团兼容性。将其应用到Caffeine或者Varenicline药物中实现三氟甲基化反应[7]。

第三，卤素置换法。该方法一般是对取代的化合物CX3进行制备，其中将X作为卤素，后期通过HF氟化的应用获得三氟甲基化合物。实际上该方法非常简单，只要应用比较活泼的非金属置换为不活泼的非金属就能实现[8]。如卤化氟化法，该方法需要在底物上甲基存在，当发现底物分子存在甲基的时候，首先对其进行卤化反应，随后和HF反应后发生三氟甲基。其中，第一步是非常熟悉的，卤化过程能在光照、加热的情况下实现。其反应条件为120 ℃，压力1.5 MPa，其中使用的引发剂会缓慢向下对氯甲苯的烧瓶注入氯气，当反应完全发生后，再增加HF气体，以保证获得氯三氟甲基苯[9]。

国外有研究发现，形成方便、高效以及快捷的C-CF3键构建十分重要。三氟甲基酮存在很多的化合物成分，这些化合物成分具有生物活性，适合应用到引入氟原子的一种结构单元中。三氟甲基存在较强的吸电子能力，通过吸入能使候选药物的化学、代谢稳定性增加，也能使亲脂性、生物利用度逐渐改善。所以说，适合应用到药物、农药、有机材料中。在当前药物中增加三氟甲基，经常应用到CF3来源为CF3I、CF3SO2CI，其中CF3I为气体，整体操作十分复杂，且后期处理十分困难。对CF3SO2CI，其存在的理化性质不够稳定，对其他的三氟甲基试剂存在的反应温度较高，存在过度金属催化的问题。还有相关报道分析发现，三氟甲基化反应存在较多问题。特别是在三氟甲基试剂操作期间比较复杂、实验条件严格，且整个性质不稳定等。如果应用当前方法还无法对其放大后大规模使用，还需要探索一种经济环保、容易操作的三氟甲基化方法。对有机含氟化物化合物，尤其是三氟甲基结构化合物被广泛应用到医药行业、农化化学、材料科学中，因为三氟甲基基团能对原有的药物分子物理性质、化学性质进行改善，特别是溶解性、亲脂性或者分解代谢稳定性等，适合应用到工业化开发中。三氟甲基存在较高的选择性、底物适用性，虽然基于该方法对各个分子具备明显的反应性、广泛适用性，但应用方法涉及较高价格的三氟甲基化试剂，其中的缺点限制在有机合成中的应用。

3 结语

我国在相关研究中发现，构建一种C-CF3键，充分发挥其高效化、快捷化特别非常重要。在生物活性的化合物中，三氟甲基酮为其中的主要部分，已经在氟原子结构单元中广泛应用。三氟甲基具备一定的吸电子能力，随其引入后，会使候选药物具备的化学、代谢稳定性逐渐增加，也会使亲脂性、生物利用度逐渐改善，所以在现有药物中应用。三氟甲基开始形成了旧药新用的效果。经常使用的三氟甲基主要来源为CF3I和CF3SO2Cl，整体操作难度较大，后期处理复杂。特别是CF3SO2Cl，因为其存在不稳定的理化性质，且反应温度比较高，还面对一些过度金属催化的作用。有研究报告发现，三氟甲基化反应问题也比较多，比如三氟甲基化试剂整体操作是比较复杂的，且试验条件困难，具备不稳定性质，还无法实现放大后的大规模生产[10-12]。

含氟有机化合物是非常典型的，其具备精细化学品，且种类丰富、功能多。所以加强对三氟甲基化合物的分析是非常必要的。基于有机氟化学的发展情况分析，在和其他的学科进行对比中，发现有机氟化学发展对现代社会需求作用更大。随着现代医药、农药以及一些新功能材料的不断产生，氟化学在期间也面对一些挑战。三氟甲基化反应受到广泛重视。一些生物活性物质中含有的氟基因较少，如：一氟甲基、二氟亚甲基等，如果将这些少氟基因引入到有机分子中，也将发挥一定的三氟甲基化反应。但是，因为新型氟化试剂或者含有少氟基团合成子，在药物研究中作用明显，所以，研究不对称形成C-F键、X-CFXY方法都是将来研究有机氟化学的主要方向，特别是将有机分子不对称引入到三氟甲基。并且，还需要思考环境污染问题，当给大气上空臭氧层造成破坏后，会发生气候变暖，这种情况下给氟化学研究带来更高要求，还需要对合成工艺逐渐优化，创建一种新型的化学发展模式，保证具备一定的无毒、无污染等[13-16]。