中医药治疗肺癌化疗相关性恶心呕吐研究进展

王学语 何 丹 孙金芳

肺癌是全球范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤。目前，肺癌的新型治疗手段层出不穷，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs)和免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs)在内的药物广泛应用于晚期肺癌的治疗，极大提高肺癌患者的生存和预后，但仍有部分患者因缺乏敏感基因或因经济原因无法使用这些药物[1]。因此，化疗仍是晚期肺癌的主要治疗方法之一。化疗药物的不良反应较多，其中化疗引起的恶心和呕吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)最为常见[2]。研究显示，接受化疗的肿瘤患者 CINV 发生率达到 60%～80%，与包括化疗药物及患者自身原因在内的多种因素有关[3，4]。不同的化疗药物诱发的恶心呕吐具有不同的作用强度、持续时间和峰值。由于铂类化疗药物是治疗肺癌最常用的化疗药，而铂类药物均属于中高风险致吐药物，因此，肺癌患者的CINV值得我们关注。CINV 可以在化疗的同一天(定义为“急性”)或在化疗后的几天(定义为“延迟性”)发生[5，6]，其中延迟性 CINV 在临床上最常出现。如果控制不当，CINV 会严重影响患者的生活质量，导致脱水、营养不良、消瘦、电解质紊乱、免疫力低下等不良反应，降低患者对治疗的依从性。中医学作为中国独特的医学体系，具有简单易行、不良反应少、价格低廉等特点，在 CINV 的治疗中有着较广泛的应用。

1 CINV 的发病机制

呕吐主要由延髓呕吐中枢控制，咽、胃肠道及多个化学感受器触发区参与的反射过程。当某些因素刺激内脏神经、脑神经或前庭器官等部位，信号通过传入神经将传到脑干，进行呕吐反射处理，再将传出信号传至相关的组织器官，引起呕吐。5-HT3 受体、P 物质和 NK-1 受体、多巴胺是参与呕吐的主要神经递质和受体。5-HT3 受体通过外周途径与急性呕吐相关，而P 物质是中枢途径中激活 NK-1 的主要神经递质，主要参与延迟性呕吐。目前研究表明，CINV 主要有外周途径和中枢途径 2 条通路。外周途径是由于化疗药物直接损伤人体的胃肠细胞，释放神经递质，刺激迷走神经和内脏神经，影响呕吐中枢而引起呕吐；中枢途径主要由于化疗药物及其代谢产物通过血液和脑脊液进入大脑，直接刺激极后区受体触发区，并将神经冲动传至脑干呕吐中枢而发生呕吐[7]。

2 CINV 的西医治疗进展

奥氮平是止吐药中少有的多靶点药物，对包括多巴胺、5-HT、组胺和乙酰胆碱-毒蕈碱在内的多种受体具有拮抗作用。但长期使用奥氮平患者可产生过度镇静的不良作用，进而对于发生过度镇静的患者及老年患者应谨慎使用，多考虑使用小剂量。对于地塞米松使用，国外指南对地塞米松推荐剂量较大，推荐常规使用 8～12 mg[8]。除此之外， 沙利度胺被 CSCO 指南推荐用于高度致吐化疗方案所致的恶心呕吐[9]。

3 CINV 的病因病机及中医治疗

3.1 CINV 的病因病机中医根据其病因病机及临床表现，可归属“呕吐”“呃逆”“胃痞”等范畴。《诸病源候论》指出: “呕哕之病者，由脾胃有邪，谷气不治所为也，胃受邪气则呕”。晚期肺癌患者多正气不足，脾胃虚弱，而化疗药物作为一种“药毒”，具有细胞毒作用，在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤人体胃肠道正常细胞，致使患者脾胃更虚，影响脾胃运化和气机升降，脾不运湿，湿浊内生，导致胃失和降、胃气上逆而发生呕吐[10]。在辨证上，《景岳全书》强调呕吐当首先辨别虚实。笔者通过总结临床经验，从虚实两端进行辨证，认为肺癌 CINV 多属脾胃受损、痰涎壅塞的本虚标实，将其分为痰饮内停证、寒热错杂证、胆郁痰扰证、肝气犯胃证、胃阴不足证、脾胃气虚证和脾胃虚寒证7个证型[11]。

3.2 中医内治法中医传统的内治法包括汗、吐、下、和、温、清、消、补八法。通过分析 CINV的病因病机，认为在 CINV 的治疗中最常用到和法、补法、消法和清法。和法有疏肝和胃、调和寒热等治法，补法包括益气、温阳、养阴等，消法包括理气、燥湿、化痰等法，而清法为清泻胆热。

3.2.1 燥湿化痰 和胃降逆多数晚期肺癌患者中焦本虚，同时受化疗药物的损伤，脾失健运，水液运化失常，聚而成湿，阻遏中焦，清气不升，浊气不降而出现恶心、呕吐。常采用燥湿化痰，和胃降逆的方药进行治疗，如小半夏汤、旋覆代赭汤等。周钰钥等[12]将68例非小细胞肺癌化疗患者分为小半夏汤加味联合西药组和单纯西药组，治疗后发现小半夏汤加味联合西药组患者治疗后恶心呕吐程度明显低于单纯西药组，说明小半夏汤加味在控制延迟性 CINV 方面有着良好的疗效。任丽萍等[13]用旋覆代赭汤治疗肺癌 CINV，对照组使用常规西药止吐治疗，观察组在对照组的基础上给予旋覆代赭汤治疗。与常规西药组相比较加旋覆代赭汤组患者恶心、呕吐控制有效率更高。除此之外，在临床上还常用苓桂术甘汤来治疗CINV。《伤寒杂病论》中对苓桂术甘汤证做出阐述：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之”。对于治疗肺癌患者化疗后中焦阳虚所致痰饮不化、水气上冲所致的腹部胀满不舒、恶心欲吐等症状有良好的治疗效果。

3.2.2 健脾和胃 扶正补虚晚期肺癌患者多先天禀赋薄弱，脾胃素虚，加之化疗药物损伤脾胃，中阳不振，或脾气亏虚、脾失健运，或胃阴不足、胃失受纳，形成脾胃气虚、阳虚、阴虚等诸多证候，导致脾气不升，胃失润降，不能承受水谷，从而发生呕吐。《古今医统大全·呕吐哕门》谓之曰：“久病而吐者，胃虚不纳谷也”。治疗上多以健脾和胃，扶正补虚的治法进行治疗[14]。张兰会等[15]以香砂六君汤加减治疗晚期非小细胞肺癌化疗后 CINV，与采用放射治疗的对照组相比较，观察组有效率显著高于对照组，疗效显著。李伟[16]采用益气养阴解毒汤与常规止吐药相对照，观察组恶心呕吐发生率明显低于对照组。沈建霞等[17]以竹叶石膏汤治疗肺癌胃阴亏虚型 CINV，发现竹叶石膏汤组和单纯西药组对临床疗效和恶心呕吐分度比较，差异有统计学意义，显示竹叶石膏汤能有效缓解肺癌化疗后胃阴亏虚型 CINV 的发生。

3.2.3 清胆和胃 理气化痰脾胃乃生化之源，化疗药物可损伤脾胃，脾胃运化失常，则必生痰浊；如若肺癌患者胆气不足受痰浊困扰，而致胆胃不和，痰热内扰，从而出现呕吐。此类患者采用具有理气化痰、清胆和胃降逆功效的温胆汤治疗最为恰当。李银银[18]将对照组予常规止吐治疗，治疗组给予柴芩温胆汤加减治疗。对比2组化疗后恶心呕吐程度，结果显示治疗组的总有效率明显高于对照组，且治疗组治疗后未发现不良反应，提示柴芩温胆汤加减可有效控制化疗所致恶心、呕吐, 并且不良作用较小，有临床实用价值。

3.2.4 辛开苦降 和胃消痞化疗药物属苦寒之品，易损伤脾胃阳气，导致中焦失运，脾胃升降失调，枢机不利，影响胆腑通降，致胆热郁滞，则寒热互结、升降失司，胃气上逆而发生呕吐。《医学衷中参西录》云：“肝气宜升，胆火宜降，然非脾气之上行，则肝气不升，非胃气之下行，则胆火不降”。此类证型，使用泻心汤类方效果显著，可起到辛开苦降、寒热平调、和胃消痞的作用。现代药理研究表明，姜半夏不但能有效抑制呕吐延髓呕吐中枢神经系统兴奋及胃肠道平滑肌痉挛，还对回肠上的 5-HT3 受体与NK-1 受体具有一定的阻断作用，这与 5-HT3RA 及 NK-1RA 的药理作用相似。而生姜作为“呕家圣药”，通过动物模型研究发现，其有效成分可抑制 5-HT3 受体，促进P 物质释放并能对抗中枢神经递质 M3 胆碱受体, 减少前庭刺激冲动向大脑皮质的传导来发挥止吐作用。张一力等[19]采用半夏泻心汤治疗非小细胞肺癌化疗所致恶心呕吐，与对照组阿瑞匹坦联合地塞米松及支持对症治疗比较，2 组治疗CINV结果发现半夏泻心汤的恶心治疗总有效率明显优于对照组。另在临床上使用时要注意，半夏泻心汤证的患者中焦阳虚更甚，阳虚而痰阻，热结中焦，以胃气上逆为主，呕吐症状较为明显；而生姜泻心汤证的患者中焦阳虚较轻，而以水气内停为主要特点，呕吐症状轻，以恶心、干噫食臭、痞满为主要症状。

3.2.5 行气散结 降逆化痰晚期肺癌患者化疗过程中往往会出现情志抑郁，致肝失疏泄，气机郁滞，横逆犯胃，或气郁化火，津液不行，痰湿内停，气机上逆而导致呕吐。《景岳全书·呕吐》云：“气逆作呕者，多因郁怒致动肝气，胃受肝邪，所以作呕”。治疗上当以行气散结，降逆化痰治疗，目前临床上对这种证型报道较少。对于此类患者，临床上多使用奔豚汤联合姜半夏、厚朴加减化裁进行治疗。姜半夏可降逆化痰，厚朴可下气除满，二者合用，可起到行气散结，降逆化痰的作用。奔豚汤见于《金匮要略》：“奔豚，气上冲胸，腹痛，往来寒热，奔豚汤主之”。此方对于肝郁气滞所致恶心呕吐，临床应用疗效确切。

除以上方剂外，在治疗 CINV 常常在基础方上加用竹茹、橘皮。橘皮味辛、苦，性温，苦能降，辛能散，温能燥，同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药则降，既能燥湿化痰健脾，又能理气和胃止呕。竹茹味甘，性微寒，入胃经，降而不升，功能清热化痰，除烦止呕。两药伍用，调和脾胃。一温一寒，温清相济，清热和胃，降逆止呕功效甚妙。

3.3 中医外治法中医外治法作为一种使用便捷、起效迅速、作用安全的治疗方法，具有疏通经络、调理脏腑、改善机体等作用。不仅在国内有着广泛的应用，也在被世界上其他国家所接受，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)的止吐指南已经推荐其作为 CINV 的一种辅助疗法。大量研究证实，中医外治法可有效减轻肺癌患者 CINV 的程度，降低 CINV 的发生率，提高患者生活质量。

3.3.1 针刺疗法针刺疗法是中医学的重要组成部分，其以中医理论为指导，通过对穴位的刺激，疏通经络、调和气血，加强经脉联络脏腑的作用, 以达到调畅脏腑之气、和胃降逆止呕的作用。国内外研究指出，针刺在控制化疗相关恶心呕吐方面具有良好的效果，可以弥补止吐药物的不足，尤其对于延迟性呕吐有着良好的控制，可作为缓解CINV症状的补充替代疗法或辅助疗法。徐兴荣[20]通过分析对照组(盐酸格拉司琼注射液治疗)与试验组(对照组基础上联合针刺治疗)，结果显示试验组患者治疗后不同时间段的恶心程度均低于对照组，次数少于对照组，提示针刺可以治疗肺癌化疗引起的恶心呕吐。另通过针刺中脘、章门、气海、天枢、内关、足三里等穴位配合常规西药如地塞米松和昂丹司琼治疗可以减轻化疗引起的恶心和呕吐的严重性，并且相对于急性 CINV，针刺对控制延迟性 CINV 的疗效更佳。

3.3.2 艾灸疗法艾灸疗法作为中医经络、腧穴体系的良好实践与应用，凭借艾叶“以之灸火，能透诸经而除百病”的作用，对人体穴位施以局部热刺激，可达到温经散寒、消瘀散结、益气活血、防病保健的功效。任占良等[21]研究发现，艾灸可产生红外辐射，改善局部微循环，增强组织细胞血供，提高细胞增殖活性与免疫功能，加快机体代谢，促进局部营养吸收效率的提高，对强化胃肠动力有利。

3.3.3 穴位贴敷与注射穴位敷贴疗法是融经络、穴位、药物为一体的复合性治疗方法，具有价格低廉，制法简单，疗效显著，对人体无创伤、无痛苦等优点，在中国临床上应用广泛。它以经络、脏腑理论为主要依据，使用药物贴敷于不同穴位，可使药物通过穴位渗透入患者体内，通过经络的传导作用于全身，纠正脏腑中的阴阳偏倚，改善经络气血的运行，可对化疗引起的恶心呕吐、食欲不振等胃肠道症状产生良好的治疗效果。李彦莹[22]采用口服旋覆代赭汤联合艾灸神阙穴防治肺癌化疗后消化道不良反应，与单纯西药止吐组比较临床疗效，发现穴位贴敷联合西药组总有效率高于单纯西药组，可显著降低患者化疗后呕吐的发生率，止呕疗效显著。 穴位注射是在具有止呕作用的穴位上注射具有止吐作用的药物，达到针刺和药物双重刺激的作用。王艳红等[23]选择 60 例化疗后恶心呕吐的肺癌患者，随机分为2组,其中试验组给予内关穴穴位刺入氟哌利多注射液,对照组则常规治疗。试验组恶心发生率为13.33%，显著低于对照组33.33%，提示穴位注射氟哌利多可显著改善肺癌术后患者的恶心呕吐等症状。

3.3.4 耳穴压籽《灵枢·口问》指出：“耳者，宗脉之所聚也”，《证治准绳》也强调：“肾为耳窍之主，心为耳窍之客”，这些论著详细论述了耳与经络、脏腑的关系。临床上可通过将王不留行籽贴压在具有止吐作用的耳穴上，达到刺激穴位，防治恶心呕吐的目的。

4 其他非药物疗法

《黄帝内经》中根据五脏的生理特性，建立了角、徵、宫、商、羽的音乐疗法理论体系，制定了这五类音调同五脏生理病理对应情况，利用五音与脏腑的五行生克的关系达到调理脏腑、调和气血的目的。中医理论认为怒、喜、忧、思、悲、恐、惊七情与脏腑的功能密切相关。肺癌患者在接受化疗后出现 CINV，往往会同时导致负面情绪，如焦虑、痛苦、紧张、抑郁等。《素问·阴阳应象大论》提出“忧伤肺”“思伤脾”“恐伤肾”等。这些不良情绪引起肺、脾、肾等脏腑功能失常、气血阴阳失和。通过对化疗患者施加以一定的心理干预措施，可使患者克服紧张、抑郁、焦虑等不良情绪，降低迷走神经的兴奋性，抑制大脑呕吐中枢的敏感性，从而降低 CINV 的发生率。

5 总结

随着现代社会和医学的不断进步，有越来越多的治疗手段可以有效控制肺癌患者的 CINV。目前，西药在防治 CINV 方面效果稳定，起效迅速，但对延迟性CINV 止吐效果不佳，并且常常引起腹胀、便秘等不良反应，影响患者生活质量。中医治疗 CINV 具有手段多样、使用简便、价格低廉、疗效显著等优势，通过中药辨证内服，结合针灸、穴位贴敷、穴位注射、耳穴压籽及其他非药物疗法，均能不同程度地改善肺癌化疗后的 CINV，往往与西药联合能达到增效减毒的作用，尤其对于延迟性 CINV 的防治有独特的优势。鉴于中西医治疗 CINV 有各自优缺点，中西医结合防治 CINV是今后重点研究的方向。但中医药治疗 CINV 的作用机制目前研究尚不明确，缺乏标准化的治疗流程，所以应更加重视对中医药的研究和临床实践，明确其作用机制，进一步促进中医药在肺癌CINV 中的应用。