肝硬化腹水患者合并低钠血症的治疗

刘冠帅，刘 珊，吴雄健

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院2018级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000）

低钠血症常见于肝硬化腹水治疗后，如利尿剂的使用，常见的利尿剂有呋塞米，作用于髓袢上的Na-K-2Cl 共同转运体，排钠排水，使用后易导致低钠血症。当利尿剂效果不佳时，可选择腹腔穿刺引流减轻腹水，但腹水中有大量的电解质和营养物质，故排放腹腔积液会导致体液中电解质紊乱，更促使了低钠血症的发生。当患者出现低钠血症时，我们如何快速识别？首先从血清钠的浓度判断，其次从低钠血症的临床表现（主要表现为神经系统的症状如头晕、恶心呕吐、记忆力下降甚至昏迷、抽搐等）判断，但我们应注意不可迅速纠正低钠血症，否则有可能发生中心性脑桥髓鞘溶解（Central pontine myelinplysis，CPM）；最后全面掌握低钠血症的治疗，包括白蛋白的输注、适当的限制钠盐饮食及使用利尿剂如抗利尿激素（ADH）受体拮抗剂。

1 诊 断

1.1 低钠血症分类当血清钠＜135 mmol·L-1时，即可确诊为低钠血症，住院患者中有2.5%发生低钠血症，并且2/3是在医院发生的［1］。低钠血症常见的分类有：低容量性低钠血症、等容量性低钠血症和高容量性低钠血症。BERNARDI M 等［2］认为，由于肝硬化门静脉高压引起体循环血流量明显减少及其大量腹腔积液造成腹腔内压明显升高，均可减少肾脏血流，降低肾小球滤过率，导致水钠潴留，故高容量性（稀释性）低钠血症是肝硬化中最常见的低钠血症类型。尽管有效血容量降低，但体内的总血容量是增加的，高容量性低钠血症在腹水患者中患病率接近50%，而低容量性低钠血症在少数病例中也有发生。

1.2 低钠血症的临床表现及其适应性变化根据造成低钠的原因、下降幅度及发生急缓，低钠血症的临床表现不同，但主要是产生中枢神经系统症状，其又可称为低钠血症性脑病。

1.2.1 低钠血症的临床表现急性低钠血症的临床表现有头晕、头痛、恶心呕吐、反射活动减弱、记忆力减退，严重者甚至发生脑疝，表现为抽搐、昏迷、永久性脑损伤、呼吸暂停甚至死亡。而慢性低钠血症可有疲劳、呃逆、肌肉痛性痉挛、神志错乱、步履蹒跚等非特异性症状，且与低钠血症的严重程度无关。

1.2.2 低钠血症的适应性变化在大多数肝硬化患者中，低钠血症都是缓慢发展而来的。中枢神经系统对低钠血症有一个适应性变化过程，当细胞外液处于低张状态时，细胞内适应性渗透压降低［3］。具体机制如下：当细胞外液的渗透压下降时，细胞外的水分通过水通道蛋白-4 转运进入到细胞内，细胞水肿，包膜受牵拉后便能活化相关的离子通道，使调节细胞容量的离子（K+、Na+、Cl-）从胞内释放出来，之后是其他溶质的丢失，如氨基酸等。这一代偿性变化在慢性低钠血症患者中易导致大脑功能持续的弥漫性损害，这是因为脑细胞内钾和氨基酸等溶质代偿性丢失，抑制了脑细胞的能量代谢，阻碍了突触水平上神经传递时氨基酸的释放，从而造成大脑功能损伤。有研究认为，高氨血症和低钠血症之间存在一种不良的协同作用，因此通常很难确定脑功能障碍的临床表现在多大程度上是由于血清钠浓度降低还是肝性脑病所致［4］。有研究表明，当血清钠在24 h 内增加＞12 mEq·L-1时也相当于12 mmol·L-1，将会有发生CPM 的风险，也有学者称之为渗透性脱髓鞘综合征（ODS）［5］，可表现为四肢麻痹、假性延髓性麻痹、精神异常（如抑郁、癫痫、昏迷），严重者甚至死亡。欧洲肾脏最佳临床实践指南［6］推荐纠正低钠血症时掌握如下原则：24 h内血清钠≤8～10 mEq·L-1（mmol·L-1），前48 h 血清钠≤18 mEq·L-1（mmol·L-1）。CPM 的危险因素包括营养不良、缺钾、酗酒和体温过低，而这些危险因素易发生在肝硬化失代偿期患者中。CRISMALE J F 等［7］就预防肝移植术后渗透性脱髓鞘综合征的发生展开了多学科研究角度分析，认为ODS 是一种发生在肝移植后罕见但严重的神经系统疾病，特别是出现在移植前存在中度至重度低钠血症（血清钠＜125 mmol·L-1）的患者中，这种患者移植后死亡率明显增高。

2 治 疗

研究表明，低钠血症是肝肾综合征、肝性脑病与死亡率的独立预测因素［8］，也是难治性腹水经颈静脉肝内门静脉分流术后死亡的主要因素之一。而BERNARDI M 等［2］研究表明，严重危及生命的钠盐异常在肝硬化患者中并不常见。目前纠正低钠血症有3种治疗措施：⑴输注白蛋白；⑵“适度”限盐饮食；⑶使用利尿剂。

2.1 输注白蛋白最近发表的一项评估长期白蛋白给药对肝硬化和腹水患者疗效的非盲随机临床试验表明：若按每星期输注40 g的白蛋白，坚持治疗18 个月后能提高生存率和减少严重并发症的发生如低钠血症。因此，长期输注白蛋白可视为失代偿期肝硬化的基础治疗手段［9］。有研究表明，大容量腹腔穿刺术结束后，输注8 g·L-1人白蛋白，可预防腹腔穿刺术引起的循环功能障碍［10］，减少循环障碍所致的低钠血症、肾功能不全甚至死亡的发生。BAJAJ J S 等［10］研究静脉注射白蛋白对肝硬化患者低钠血症消退的影响，发现静脉注射白蛋白具有较高的低钠血症缓解率和较好的30 天生存率［10］。有学者认为［11］，由于门脉高压导致内脏动脉血管舒张和释放强效内源性血管舒张物质，使有效动脉血容量（EABV）下降，对颈动脉受体产生刺激和导致肾脏低灌注，从而触发各种代偿机制激活，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统、抗利尿激素（与低钠血症关系密切），增加钠和水的潴留帮助维持有效循环血容量。静脉注射白蛋白的治疗机理是增加EABV 和改善肾灌注从而减少RAAS 的激活、ADH 的非渗透分泌以及降低对钠和水的潴留［11］。此外，值得注意的是，米多君（选择性α1 肾上腺素激动剂）和奥曲肽的联合治疗，虽然主要用于肝肾综合征的治疗，但也可改善EABV，且对肝硬化低钠血症的治疗有效［12］。还有其他学者对米多君展开分析，发现米多君联合白蛋白治疗，在等待肝移植的肝硬化患者中，只是轻微地抑制了血管收缩系统的活性，并未预防肝硬化并发症或提高生存率［13］。各种方法的探索只为更好地治疗复杂的低钠血症，改善对失代偿期肝硬化患者的不良影响。

2.2 “适度”限盐饮食从病理生理学的角度分析，肝脏损伤及门脉高压可引起内脏动脉血管扩张、体内有效循环血量减少。除了导致肾血流量减少所致肾小球滤过率减少，还激活了神经体液反应如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而使肾钠排泄受损，正钠平衡和水潴留，导致高血容量性低钠血症。由于肾脏排泄钠离子的功能受损，导致本该通过肾脏排泄出体外的钠离子仍留在体内，从而增加了体内的钠离子总数，因此，限制盐的摄入是治疗腹水的基础，贯穿于始终［14］。虽然限盐饮食益处良多，但关于严格限制食盐摄取量的争论仍在继续［15］。限盐受到质疑的主要原因是限盐饮食后食物味道的缺失导致食欲下降及产生低蛋白营养不良的风险、发生肌肉萎缩或肌少症以及增加死亡率和降低生活质量［15-17］。导致肝硬化营养不良的因素有很多，如热量摄入不足、促炎细胞因子增加或激素清除减少等。其中，限盐导致食欲不佳也可能导致热量摄入不足，从而引起营养不良，故营养不良在肝硬化患者中很常见。有数据显示，大约50%～90%的肝硬化患者存在蛋白质-热量营养不良［18］。在一项横断面研究中，营养不良的肝硬化患者出现腹水和感染的风险较无营养不良的肝硬化患者增高近20%［19］。此外，有研究通过限制受试者盐的摄入量（短期内盐摄入量为0.6～7.0 g·d-1），结果发现，严格限制盐的摄入有利于控制腹水的形成和消除以及提高自发性利尿的能力，但该研究还提到严格限制盐的摄入会增加低钠血症和利尿剂引起的肾脏损害风险［14］。近年，一项采用限盐饮食（NaCl 4.6 g·d-1）及调节饮食习惯对100 多例门诊患者进行研究发现，限盐饮食可使热量摄入减少20%［16］。且长期限盐饮食易导致患者出现减重、营养不良等。除此之外，一项目前最大规模的研究，将200 例肝硬化腹水患者随机分为无限制钠组（8.8 g NaCl）和限制钠组（4.2 g NaCl），结果发现，无限制钠组肾功能更好，腹水消除的概率更高，住院时间也较短［20］。有研究表明，通过观察肝硬化腹水患者行腹腔穿刺引流术治疗的次数比较限盐饮食与否和有无进行肠外营养的差异，结果显示，限盐饮食和未进行肠外营养的患者，穿刺引流术次数和死亡率都更高［21］。以上临床试验结果都把限盐饮食所带来的危害指向了营养不良，而营养不良对于肝硬化患者的预后极其不利，尽管上述研究存在不足，但足以对严格限制钠盐这一治疗方法的期待打上句号。世界卫生组织推荐肝硬化腹水患者每天5～6 g 盐才符合健康的饮食习惯。有资料显示东亚（中国）、中亚和东欧的盐摄入量最高［22］。据统计，我国大部分地区人均每天盐摄入量12～15 g 或以上［23］。根据目前文献总结，低于健康饮食建议的盐摄入量，即每天低于5～6 g NaCl，对于肝硬化腹水患者而言是不推荐的。为了保持钠平衡和避免钠过量，我们认为每日5～6 g NaCl 的适度盐摄入是合适的，也是指南和综述中最常见的建议。

2.3 利尿剂利尿剂是治疗肝硬化腹水的主要药物，可增加钠和水的排泄，目前其他排泄钠的方式如通过排汗等还未被研究。由于肝硬化腹水的水潴留超过了钠潴留，当单纯限盐已经不能缓解钠的高负荷时，有必要使用利尿剂。螺内酯和呋塞米是治疗腹水最常见的利尿剂，已被报道可作为肝硬化腹水的一线治疗原则，但它们的应用剂量和疗程均缺乏随机对照研究［24］。对于腹水患者，建议采用先限盐饮食再利尿剂治疗逐步递进。目前针对利尿剂的应用，大部分建议采用序贯利尿剂治疗或是联合治疗。如果持续出现严重的无症状的低钠血症，可考虑使用ADH 受体拮抗剂，即普坦类，如托伐普坦、利希普坦、沙特普坦等口服药或静脉注射考尼伐坦，在用药4～30 d内被证明是有效和安全的［25］。对高容量性低钠血症患者的研究表明，托伐普坦可在4 d内使41%的患者血清钠浓度恢复到135 mmol·L-1。一随机对照试验的荟萃分析显示［26］，加了普坦类利尿剂的实验组对提高血清钠浓度和控制腹水的效果更佳。多中心回顾性观察研究评估托伐普坦对79 例难治性腹水患者的疗效显示［27］，研究中有一半患者对治疗有反应，即能减少利尿剂剂量。然而，一些阳性结果都是建立在有反应的患者基础上的，且回顾性及定义反应的标准具有主观性，结论可能还需要进一步佐证。有学者［28］质疑托伐普坦疗效的真实性，其对9 例肝硬化合并严重低钠血症的患者（血清钠＜125 mmol·L-1）展开了为期16 d的治疗，结果只有2 例患者在坚持治疗后血清钠有所升高（血清钠＞130 mmol·L-1）。有学者认为，大部分晚期肝硬化患者的肾功能较差，而血清尿素氮和肌酐又是托伐普坦反应的预测因子［29-30］。回顾导致高容量性低钠血症的主要机制有ADH 非渗透性分泌增加和肾小管钠处理受损两方面，由于自由水升高在低钠血症中起着关键作用［31］，基于这个重要前提，故不能通过ADH 受体拮抗剂来纠正低钠血症。目前仅托伐普坦被美国食品与药物监督管理局（FDA）批准用于肝硬化低钠血症［32］。

3 小 结

低钠血症常见于进展期肝硬化患者中，虽然严重危害生命健康的低钠提示了疾病的不良预后，所以我们需重视临床中的低钠血症并及时处理。目前临床上对于低钠血症治疗主要有3 种治疗措施：长期输注白蛋白、控制盐摄入及注射利尿剂。虽然长期输注白蛋白可视为失代偿期肝硬化的基础治疗手段，对于由肝硬化引起的低钠血症治疗比较有限，即便是米多君联合白蛋白治疗，在等待肝移植的肝硬化患者中，并未预防肝硬化并发症或提高生存率。而长期的严格限盐通常会导致营养不良，会增加患者出现腹水和感染的风险。由于ADH 的非渗透性分泌增加和肾小管钠处理受损，FDA 批准使用ADH 受体拮抗剂来纠正低钠血症的药品匮乏。此外，纠正长期存在的钠盐异常的血清钠浓度时，迅速的变化会导致潜在的不可逆和致命的神经后遗症，所以需要谨慎且缓慢地纠正低钠血症。尽管肝硬化合并低钠血症的治疗极具挑战，但随着对疾病认识的深入，使原本模棱两可的治疗方案逐渐明朗起来，如合理限盐饮食、白蛋白输注量精确控制。继托伐普坦获批后，新型治疗组合联合白蛋白治疗也出现了喜人的疗效，可进一步展开研究。随着治疗方法的逐步改善，期待肝硬化合并低钠血症诊疗现状可得以缓解，提升该类患者的生活质量。