胃癌腹膜转移腹腔热灌注化疗药物的研究进展

吴彩霞，王 滢，吴彦阳，王祥财

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院2020级硕士研究生；3.赣南医学院第一附属医院肿瘤科，江西 赣州 341000）

在全球范围内，胃癌的发病率和死亡率分别排第5位和第4位［1］，其中近一半的死亡病例发生在中国［2］。胃癌患者确诊时大多处于晚期，其生存期短、预后差。腹膜转移是胃癌患者常见的死亡原因之一。腹膜转移导致腹水使患者生存质量显著下降，腹腔穿刺只能暂时缓解患者症状，随着腹腔穿刺后腹腔压力的下降，腹水仍会再次出现。临床缺乏有效的手段控制腹水，系统治疗也不能明显改善胃癌腹膜转移患者的生存期。近年来，腹腔热灌注化疗（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的发展给胃癌腹膜转移患者提供了新的治疗思路。众多研究证明，HIPEC 可提高胃癌腹膜转移患者生存质量，延长生存期，但并无相关指南阐明如何选择HIPEC 药物。因此，本文综述了近三十年来胃癌HIPEC的临床研究，以期为HIPEC提供药物方案。

1 HIPEC的发展

1980年，SPRATT J S等［3］开发了HIPEC这一新技术治疗腹膜癌，初步表明HIPEC 治疗腹膜癌安全有效。1988年，日本学者首次报道HIPEC治疗胃癌腹膜转移患者同样安全有效［4］。后续包括YONEMURA Y等［5］在内的学者也证实了单独HIPEC或HIPEC联合细胞减灭术（Cytoreductive surgery，CRS）均可改善胃癌腹膜转移患者生活质量及预后。2004年，荷兰癌症小组首次提出了首字母缩略词HIPEC 的概念。随后西班牙、中国等国家都成立了腹膜癌中心，开展大量关于HIPEC的临床研究［6-7］。2020年，中国制定了符合中国临床实践的HIPEC 技术规范［8］。然而，目前仍无相关指南指导如何选择HIPEC药物。

2 HIPEC的机制及益处

腹腔灌洗可直接带走腹腔游离的癌细胞，将化疗药物直接输送到腹膜腔，无需经过血-腹膜屏障，在腹腔内直接发挥抗肿瘤作用，且全身毒性有限。热具有直接的抗肿瘤作用，适当的温度可增加肿瘤血供和氧合，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。热疗也可增加部分药物（顺铂、奥沙利铂、丝裂霉素C等）的细胞毒性，从而彻底清除游离的癌细胞［9］。目前，CRS 联合HIPEC 被认为是最有希望显著改善胃癌腹膜转移患者预后的治疗方案，无论是预防性还是辅助性HIPEC 联合CRS 都能改善患者生存质量，延长生存期［10］。LIU Y W 等［11］的荟萃分析表明，预防性应用HIPEC 可以提高患者的生存期，延缓腹膜转移的发生。有研究表明，与单纯手术相比，HIPEC联合手术具有显著的3年和5年生存优势，两组间并发症无显著差异［12］。在BONNOT P E 等［6］研究中CRS-HIPEC 组的中位OS 为18.8 个月，对比于单独CRS 组，延长了6.1 个月，同时，CRS-HIPEC 组3年和5年总生存率分别为26.21%和10.82%，显著高于单独CRS 组，且CRS-HIPEC 组的安全性尚可，毒副反应可以接受。这进一步肯定胃癌患者在长期获益于HIPEC的同时安全可控。

3 HIPEC的药物特点及药物选择方案

HIPEC 药物的理想特点是具有良好的药物代谢动力学、可接受的毒性。一般要求对原发肿瘤静脉用药敏感的药物，这样腹腔用药也相对更敏感，且在高温（43 ℃）条件下有较高的反应性和热稳定性，对肿瘤具有较高的穿透性。早期常用于HIPEC的药物一般是细胞周期非依赖性药物，这类药物不需要太长的暴露时间，活性主要与药物浓度相关，代表药物有丝裂霉素C、铂类。随着研究的深入，学者发现细胞周期依赖性药物也能用于HIPEC，尤其是静脉用药敏感的紫杉烷类。腹膜内应用多西紫杉醇具有可接受安全性的临床疗效，紫杉烷类药物也在近些年来得到了临床应用，尤其是在卵巢癌HIPEC 中。HIPEC 药物选择无统一标准，根据相关临床研究结果，胃癌腹膜转移患者一般选用铂类及紫杉烷类药物。

3.1 单药方案

3.1.1 铂类铂类是目前HIPEC 应用最多的药物。铂类通过形成DNA 结合物导致细胞死亡，热疗增加铂类药物的摄取，促进细胞凋亡，从而增强抗肿瘤作用。铂类是细胞周期非依赖性药物，不需要过长的暴露时间，活性主要依赖药物浓度，具有良好的药物代谢动力学，腹腔给药不良反应较少。BONNOT P E 等［6］研究肯定了HIPEC 应用铂类药物的益处及安全可控性。顺铂主要通过肾脏排泄消除。奥沙利铂无肾毒性，但会增加出血风险［13］。且在含氯溶液中不稳定，需要载体右旋糖酐，这可能会导致严重的电解质紊乱和高血糖［14］。铂类是目前胃癌腹膜转移HIPEC 的首选药物，患者肾功能尚可时，可选择顺铂，肾功能不全时，奥沙利铂是不错的选择，但对于凝血功能差、存在高出血风险的患者，不建议使用奥沙利铂。

3.1.2 紫杉烷类紫杉烷类是细胞周期依赖性药物，在G2、M 期抑制微管形成，从而达到抑制肿瘤的作用。细胞周期依赖性药物需更长的药物暴露时间，一定程度上限制了其在HIPEC 中的应用。但紫杉烷类是HER2 阴性晚期胃癌患者的一线用药，可给胃癌患者带来显著的生存获益。相关研究发现腹腔灌注紫杉醇安全有效，与静脉化疗相比具有显著药理学优势。尤其是多西紫杉醇，更适用于腹腔灌注，生物利用度是静脉化疗的2 倍［15］。紫杉醇可通过热休克蛋白27（Heat shock protein 27，HSP27）与高温协同促进细胞凋亡，腹腔灌注并不会增加不良反应［16］。紫杉烷类药物多用于卵巢癌HIPEC，胃癌HIPEC 应用紫杉烷类药物相对更少。VAN DER KAAIJ R T 等［17］Ⅰ期研究表明，胃癌HIPEC 使用多西他赛是安全有效的。DRAGONⅡ实验将评估紫杉醇是否可作为新辅助HIPEC 治疗的药物［7］，期待该实验结果的公布。总之，在患者铂类药物耐药或者不适用铂类药物的时候，紫杉烷类不失为很好的选择。

3.1.3 抗生素类丝裂霉素C 是细胞周期非依赖性药物，主要作用于细胞G1期，抑制DNA合成，高温条件下抗肿瘤作用增强，丝裂霉素C 是最早用于HIPEC的药物［4］。荟萃分析表明，丝裂霉素C多用于胃癌HIPEC，可延长患者生存期，不良反应主要是骨髓抑制，但毒性尚可接受［11］。阿霉素是HIPEC 中研究最多的蒽环类抗生素，适度高温增强了阿霉素的体外细胞毒性［18］，但阿霉素容易引起腹膜炎、肠梗阻等并发症［19］，这大大限制了其在HIPEC中的应用。

3.1.4 其他5-FU 是核苷代谢抑制剂，与热的协同作用小，在胃癌细胞中呈浓度依赖性。尽管5-FU不是很好的腹腔热化疗药物，但5-FU 可通过增强铂类作用应用于HIPEC［20］。伊利替康很少用于胃癌腹膜转移患者。研究表明，全身应用伊立替康的腹膜转移患者生存率没有提高［21］。146 例结直肠癌患者接受奥沙利铂联合或不联合伊立替康HIPEC 治疗后的存活率差异无统计学意义，这可能反映了伊立替康作为腹膜内药物的无效性［19］。

3.2 两药联合

3.2.1 铂类联合紫杉烷类铂类联合紫杉烷类药物是目前最常见的HIPEC 方案。奥沙利铂联合多西紫杉醇显示出更强的热增强作用，奥沙利铂联合多西紫杉醇明显延长了患者的总生存期［22］。VAN DER KAAIJ R T 等［17］Ⅰ期研究也初步表明，奥沙利铂与多西他赛联合CRS 治疗胃癌是可行的。但该研究样本量较小，是非随机Ⅰ期研究，结果需要进一步研究肯定。总之，铂类联合紫杉烷类可给胃癌腹膜转移的患者带来巨大获益，是HIPEC 首选方案。

3.2.2 铂类联合抗生素类最早用于两药联合的就是顺铂和丝裂霉素C。1994年FUJIMURA T 等［23］就肯定了顺铂与丝裂霉素C 治疗胃癌的效果。YONEMURA Y 等［5］也证实顺铂联合丝裂霉素C 可延长腹膜转移胃癌患者的5年总生存时间。顺铂与丝裂霉素C 都与肾损伤相关，但KAPOOR R 等［24］研究表明，该药联合不会增加急性肾损伤的发病率。尽管也有研究证明顺铂联合阿霉素安全有效［25］，但基于阿霉素的毒副反应，一般不建议该方案。

3.2.3 铂类联合其他顺铂联合5-FU广泛用于胃癌腹膜转移患者，并取得了良好疗效，最近一项荟萃分析显示，HIPEC（顺铂联合5-FU）对晚期胃癌和腹膜转移患者的3年生存率和完全缓解率有积极作用［11］。因此，该组合值得临床应用。由于奥沙利铂与5-FU 的协同作用，5-FU 可联合奥沙利铂在腹膜转移胃癌患者中起作用［13］。

3.3 三药联合目前关于三药联合的方案研究较少，目前比较常见的是以顺铂联合丝裂霉素C 及另一种药物为主的方案，YONEMURA Y 等［26］研究表明，顺铂、丝裂霉素C以及依托泊苷方案可辅助提高胃癌患者的生存率。BLUM MURPHY M 等［27］Ⅰ期试验研究显示，在安全剂量内，丝裂霉素C、顺铂和紫杉醇治疗胃癌腹膜转移并不增加治疗毒性和并发症的发生，但远期的生存情况仍需后续的随访验证。三药联合方案的应用会极大加重患者的不良反应，应用时需要警惕其并发症。

4 小结与展望

近三十年来，HIPEC 在胃癌腹膜转移患者中的作用已得到证实。HIPEC 联合CRS 是胃癌腹膜转移患者的主要治疗方法，HIPEC 多选择铂类及紫杉烷类药物。尽管我国制定了符合中国临床实践的HIPEC 共识方案，但并无高级别的循证医学证据指导选择HIPEC 药物。已有研究表明，分子靶向药物及免疫治疗药物在腹腔化疗中取得良好结果，但在HIPEC 尚无相关研究，这不失为HIPEC 药物选择未来研究的方向之一。不同药物之间的研究也显示出了令人欣喜的结果，这值得医学工作者不断尝试不同药物的组合来选取最适合腹膜转移胃癌患者的HIPEC治疗方案。