关于肝硬化并发症诊治的共识与争议

冯丽娟 贾继东

肝硬化是各种慢性肝病进展的共同结局，在临床上主要表现为肝脏合成功能障碍及门静脉高压症。近年来，肝硬化的病因治疗取得了长足进步。例如，短期服用直接抗病毒药物可以清除丙型肝炎病毒、长期服用核苷(酸)类药物可以持续抑制乙型肝炎病毒复制，从而减轻肝脏炎症坏死，阻断甚至逆转肝纤维化及早期肝硬化。但是针对肝硬化主要并发症(如食管胃静脉曲张、肝性脑病、腹腔积液、肝肾综合征及自发性腹膜炎等)的预防和治疗，仍是临床面临的重要问题。国内已发表多个相应的指南和共识，对肝硬化并发症的诊治提出了指导性意见，但对一些临床问题仍存在不同意见。本文将结合国内外文献，简要介绍有关肝硬化并发症诊治的共识与争议。

一、利尿剂和利水剂治疗肝硬化腹水的用法和用量

肝硬化并发腹水的主要发生机制包括门静脉高压、低白蛋白血症以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活所导致的水钠潴留。对于轻度腹水患者，通过限钠及利尿大多可达到临床缓解。对中度及以上腹水，国内外指南均推荐给予螺内酯单用或联合呋塞米作为一线治疗。欧美指南推荐螺内酯起始剂量为100 mg/d，若疗效不明显应每72小时逐步增加(每次100 mg)至最大剂量400 mg/d；对仍疗效不佳者，则建议加用呋塞米治疗，起始剂量为40 mg/d，逐步增加(每次40 mg)至最大剂量160 mg/d[1-2]。中国指南推荐螺内酯起始剂量为40～80 mg/d，常规用量上限为100 mg/d；呋塞米起始剂量20～40 mg/d，常规用量上限为80 mg/d，每日最大剂量可达160 mg/d[3]。而日本指南推荐的起始剂量更低，螺内酯为25～50 mg/d、呋塞米为20～40 mg/d，对于应答欠佳者，推荐早期加用利水剂托伐普坦[4]。

托伐普坦是一种高选择性血管加压素受体拮抗剂，可以与肾脏集合管基底侧膜上的血管加压素V2受体结合，下调水通道蛋白-2的表达、减少水的重吸收，从而缓解水潴留、降低容量负荷，并轻度升高血钠浓度。有研究表明，肝硬化腹水患者接受托伐普坦治疗可减少利尿剂的用量，并可改善肾功能[5]，提高顽固性腹水患者的总体生存率[6-7]。因此，日本指南推荐，对肝硬化腹水患者要早期加用托伐普坦。但相关研究证据多来自日本，且纳入病例数相对较少。因此，欧美等国家的指南主张，仅在肝硬化腹水伴低钠血症时可短期加用小剂量托伐普坦[2]。

我国针对肝硬化腹水的2期[8]和3期临床试验[9]及肝硬化腹水伴低钠血症[10]的多中心前瞻性队列研究显示，短期加用托伐普坦(7.5～15 mg/d，共5 d)可以安全、有效减轻腹水及低钠血症；对于托伐普坦有应答的患者，生存率也可改善[8]。据此，我国指南推荐托伐普坦可以作为腹水的二线治疗[9]。对顽固性腹水患者，在常规利尿剂治疗的基础上，可给予短期应用(30 d以内)托伐普坦治疗，初始剂量可为15 mg/d，但需密切监测肝肾功能及电解质，确保血钠浓度不可升高过快(每24小时升高2～4 mmol/L，不超过8 mmol/L)，以免引起中枢神经损伤及渗透性脱髓鞘综合征[7]。

二、反复大量放腹水还是持续腹水引流治疗顽固性腹水

对于顽固性腹水，欧美及亚太地区指南均推荐在限盐及利尿治疗的基础上，给予大量放腹水(large volume paracentesis, LVP)联合输注白蛋白可作为一线治疗；仍无效者，应推荐进行肝移植评估，或行经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)，或植入自动低流量腹水泵及腹水浓缩回输治疗[1]。单次放腹水量大于5 L时，每放1 L腹水应静脉补充白蛋白6～8 g，以防止发生腹腔穿刺后循环功能障碍(post-paracentesis circulatory dysfunction, PPCD)。但其缺点是患者对于反复腹腔穿刺的依从性差，容易诱发感染，穿刺间隔期腹水可能很快增多，且短期快速补充大量白蛋白有可能导致前负荷过重，从而影响心肺功能[11]。

放置腹腔引流管最早应用于癌性腹水的治疗，临床观察证明该技术可行，腹水外渗等穿刺相关的不良反应发生率较低[12]。此方法在我国肝硬化腹水的临床治疗中应用较多，但高质量的临床研究证据很少，欧美国家指南多不主张放置腹水引流管。

但近年来有关放置腹水引流管治疗顽固性腹水的临床研究越来越多。2015年Kathpalia等报道了一项纳入227例放置腹腔引流管的回顾性研究，结果显示，约10%的患者在留置引流管72 h内发生自发性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，且发生SBP患者的病死率明显升高[13]。Corrigan等[14]报道了25例患者长期放置腹腔引流管的回顾性研究，其中40%的患者无引流管相关并发症或再入院，超过50%的患者在长期保留腹腔引流管且无其他干预措施情况下，生存期在200 d以上。Stratmann[15]和Solbach等[16]的研究也显示，长期留置腹腔引流管经济、有效，能减少就诊次数，可作为LVP的替代措施。Macken 等[17]进行文献系统回顾，共纳入了18项研究、166例患者，约12%的患者预防性应用抗生素，SBP的总体发生率为12.7%(0～42%)，腹腔穿刺管部位蜂窝织炎的发生率为6%，其他非感染相关并发症如肝性脑病等发生率均较低。Macken等[18]随后进行了一项随机对照研究，共纳入36例研究对象，其中17例放置长期腹腔引流管，19例行LVP，两组均预防性应用抗生素，结果发现两组患者在SBP和蜂窝织炎发生率，以及白蛋白、肌酐水平等方面均无明显差异，但长期留置腹腔引流管组的生活质量表明显高于LVP组。

总之，有关留置腹腔引流管的文献报道多基于小规模回顾性研究。但本方法操作简单、成本消耗低，不需要过多的医疗照护和设备支持，可提高患者生活质量、减少住院次数，且SBP发生率也较低。因此，对于无TIPS及肝移植意愿的顽固性腹水患者，可放置腹腔引流管，但需加强局部护理，并警惕腹水感染。

三、长期应用人血白蛋白能否改善失代偿期肝硬化患者的临床预后

人血白蛋白不仅能够提高血浆胶体渗透压，而且还具有抗炎、抗氧化及免疫调节等重要的生理功能。在肝硬化腹水患者，特别是伴有顽固性腹水、SBP或肝肾综合征时，补充人血白蛋白对于提高利尿药物和抗菌药物的效果及改善肾功能，均有重要作用[19]。但是，长期输注白蛋白能否改善失代偿期肝硬化患者的临床预后尚有争议。

2018年Lancet发表了一项来自意大利的随机对照临床研究(ANSWER Study)[20]， 431例合并单纯性腹水的失代偿期肝硬化患者被随机分为标准内科治疗(standard medical treatment, SMT)组或标准内科治疗加白蛋白(SMT+ HA)治疗(40 g 每周2次，两周后40 g每周1次)组；治疗18个月时，与SMT组相比，SMT+HA组死亡风险降低38%；SBP、肾功能不全、肝肾综合征等并发症的发生率均显著降低。2019年Di Pascoli等发表的一项针对肝硬化顽固性腹水患者长期应用白蛋白治疗(白蛋白20 g，每周2次输注) 的小型前瞻性非随机对照研究也支持上述结论[21]。2021年Caraceni等发表的针对ANSWER Study病例的后续分析显示，长期输注白蛋白可以提高患者生存率，且将血清白蛋白提高到40 g/L者的获益最大，即使不能达到该水平的患者亦能获益[22]。

但2021年英国学者发表在《新英格兰医学杂志》的一项多中心、随机、开放对照研究(ATTIRRE Study)，对白蛋白在肝硬化失代偿期患者中的长期应用价值提出了挑战[23]。该研究共纳入777例肝硬化失代偿期且血清白蛋白水平低于30 g/L的患者，随机分为设定白蛋白水平目标治疗组(血清白蛋白水平目标30 g/L)和标准治疗组，结果显示前者白蛋白的输入量高于后者(校正后平均差异为143 g)，但两组主要终点事件(开始治疗后3～15 d之间的感染、肾功能障碍及死亡)无显著差异(29.7%对30.2%)；且28 d、3个月及6个月病死率亦未观察到显著差异；且设定白蛋白水平目标组发生了87例严重不良事件，而在标准治疗组仅为72例；因此认为通过输注人血白蛋白将血浆白蛋白水平提高到30 g/L以上并无长期预后获益。另外，2018年西班牙学者发表的一项多中心、随机对照研究(MATCH Study)也显示，在等待肝移植的肝硬化患者中，口服米多君(15～30 mg/d)联合输注白蛋白(每15天40 g)治疗1年，并未能降低其并发症发生率和病死率[24]。2021年Sandi报道一项荟萃分析，共纳入5项随机对照研究、716例患者，结果显示，输注人血白蛋白可以减少腹水的复发率及腹腔穿刺次数，但对于顽固性腹水、SBP、肾功能衰竭、肝性脑病及总体病死率率并无明显改善[25]。

以上关于白蛋白长期治疗的研究结果大相径庭，可能与所纳入患者的病情严重程度不同有关。ANSWER试验[20]及Caraceni P[22]的研究，纳入的均为肝硬化合并单纯性腹水的患者；而ATTIRE研究[23]和MATCH研究所纳入的患者病情更重，均为MELD评分在14～18分以上者。总体来说，白蛋白输入对于治疗顽固性腹水、SBP及肝肾综合征有较好的治疗作用，但对于终末期肝硬化患者，单纯长期大量白蛋白输注可能不会改善其生存期等临床预后。

四、非选择性β受体阻滞剂治疗门静脉高压症的适应证及禁忌证

非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-receptor blocker, NSBB)降低门静脉压力的主要作用机制为阻断心脏的β1受体、降低心输出量、减少门静脉血流量，阻断内脏血管的β2受体使内脏血管收缩，从而减少门静脉血流量。目前国内外指南推荐NSBB用于中、重度食管胃静脉曲张出血的一级和二级预防，在预防首次出血方面与内镜下曲张静脉套扎术效果相当[26]。

2010年Sersté等[27]首次提出了NSBB在合并肝硬化腹水患者中安全性的问题。该研究在151例肝硬化伴难治性腹水患者中发现，服用普萘洛尔者的中位生存时间反而显著缩短。另一项针对以肝硬化伴难治性腹水患者的研究也发现，NSBB可对心肌产生负性肌力作用、抑制心脏泵血功能，从而对血流动力学产生不利影响[28-29]。Krag等提出了“NSBB治疗窗”假说，即在没有或仅有轻度食管胃静脉曲张的患者，应用NSBB的受益不明显，治疗窗口尚未打开；中度以上食管胃静脉曲张且心脏功能储备良好的患者受益明显，是NSBB治疗的窗口期；但一旦出现难治性腹水，心脏功能储备降低，此时应用 NSBB 疗效差，且不良反应发生率明显上升，NSBB 治疗的窗口关闭。因此有学者提出，晚期肝硬化伴腹水患者应当慎用NSBB，难治性腹水患者则须禁用该类药物[30-31]。

但是，2018年发表的一项研究显示，在难治性腹水患者，包括接受腹腔穿刺大量放液的患者，应用NSBB对血流动力学无明显影响[29]。一项纳入3 145例肝硬化腹水患者的系统评价也表明，使用与未使用NSBB组患者的病死率差异并无统计学意义[32]。一项纳入1 198例患者的随机对照研究也证实，NSBB并不增加肝硬化伴难治性腹水患者的全因病死率及肝病相关病死率[33]。Kang等[34]开展的一项多中心回顾性研究也显示，长期应用NSBB对肝硬化伴腹水患者是安全的，即使是有中度或重度腹水，治疗组患者的病死率也较对照组明显下降；该研究同时发现，与大剂量(普萘洛尔剂量>80 mg/d)组相比，小剂量组的死亡率更低。另一项纳入797例患者的随机对照研究也发现，使用与未使用NSBB组的病死率无显著差别；但亚组分析发现，在平均动脉压低于90 mmHg或血钠水平低于130 mmol/L，或血清肌酐>1.5 mg/mL的患者，NSBB组病死率较对照组增加[35]。

总之， NSBB不仅能预防食管胃静脉曲张出血，而且也有助于预防其他失代偿事件，其应用总体利大于弊[36]。 NSBB在肝硬化合并难治性腹水患者应用的总体安全性良好，不应因顽固性腹水或肝肾综合征而中断其应用[37]。因此，在肝硬化患者中，只要收缩压维持在90 mmHg以上、血肌酐不高于1.5 mg/mL、血钠不低于130 mmol/L，可继续应用NSBB，但应避免过大剂量(普萘洛尔>80 mg/d)[2]。

五、特利加压素治疗肝肾综合征的效果

目前认为，肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是终末期肝硬化或肝衰竭时各种血流动力学改变相互作用导致的一种急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)表现形式。其核心病理生理机制是内脏血管床扩张引起有效循环血容量减少、动脉血压降低, 致使肾素-血管紧张素-醛固酮及儿茶酚胺等血管活性物质激活, 最终导致肾血管收缩、肾脏血流量减少，从而出现肾功能衰竭。 欧洲肝病学会推荐特利加压素联合白蛋白扩容可以作为肝肾综合征的一线治疗方案[1]，中国肝病指南也推荐在停用利尿剂和白蛋白扩容的基础上，可使用特利加压素等血管活性药物[3]。

然而，美国FDA一直没有批准特利加压素作为治疗HRS的适应证。2016年发表的REVERSE试验结果显示，特利加压素联合白蛋白治疗可使III期HRS-I型患者的血肌酐水平降低，但HRS的总体逆转率反而低于安慰剂组，且无明显生存获益[38]。2021年发表的CONFIRM试验[39]是有史以来在HRS-1患者中开展的最大规模的前瞻性临床研究(n=300)，结果显示，与安慰剂+白蛋白治疗组相比，特利加压素+白蛋白治疗组有更高比例的患者达到了主要终点(29.1%比15.8%，P=0.012)， 即确认HRS逆转(VHRSR)：2次连续血清肌酐值≤1.5 mg/dL，且在无肾脏替代治疗的情况下，至少存活30天以上。该研究历时17年，研究结果首先在2019年的美国肝病年会上发表，并据此提交FDA申请在美国和加拿大上市。但美国FDA要求提供更多证据来支持特利加压素治疗HRS-1患者的风险-获益。

在改善肾功能方面，特利加压素联合白蛋白的治疗方案优于奥曲肽或米多君联合白蛋白及去甲肾上腺素联合白蛋白[40-41]；但特利加压素组的药物不良反应明显增加，主要包括心肌梗死、皮肤缺血坏死、缺血性肠炎、周围性发绀、腹泻、低钠血症、一过性蛋白尿、阴茎缺血等。2021年的一项荟萃分析显示, 特利加压素可以改善HRS患者的肾功能，但不能提高90天生存率[42]。从根本上来说，HRS的发生、发展和转归最终取决于肝功能储备和门静脉高压。因此，在肝脏功能储备尚好的患者，TIPS有可能缓解HRS；而对于肝功能储备极差的患者，肝移植是唯一能治愈HRS的手段，特利加压素可以作为肝移植前的过渡治疗手段[43]。