NLR在儿童脓毒症中的研究进展

陈锡龙，岳世霞，颜 彬，张太宁,曾艳红 综述,王卫凯△ 审校

1.甘肃省中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院儿童急救中心二部，甘肃兰州 730050

脓毒症是全世界范围内引起儿童患病及死亡的主要原因之一，它具有起病急、进展快、病死率高、医疗费用高昂等特点。据报道，全球严重脓毒症的发病率为8.2%,病死率在不同区域达11%～40%[1]，在我国西南地区一项多中心的研究发现儿科重症监护病房(PICU)严重脓毒症的发病率为2.3%，住院病死率为18.8%[2]，以上数据说明脓毒症造成相当重的社会负担。因此，世界卫生组织决议将脓毒症列为未来十年全球公共卫生问题之一[3]。虽然近年来有许多生物标志物用来评估脓毒症及全身炎症反应综合征(SIRS)的非感染原因，但是发现没有一个是完全特异的指标，另外这些指标检测花费的成本高、时间长，使得它们在各级医疗机构开展及实施相对困难。因此，临床医生需要开发廉价、快速和容易测量的工具。中性粒细胞和淋巴细胞是人类宿主对抗感染防御系统的关键细胞成分，分别代表了固有免疫和适应性细胞免疫状态。在脓毒症的过程中，白细胞的数量可能会发生变化，这取决于脓毒症的阶段、患者的免疫状态和感染的病因。中性粒细胞增多、淋巴细胞减少，提示临床上可能存在感染，较高的中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)可能反映严重的炎症进展[4]。目前关于NLR与儿童脓毒症的研究有限，笔者对其进行综述如下。

1 NLR临床应用发展历程

NLR是一种简单、经济、敏感和可靠的炎症和应激参数，早在20年前学者们就开始把它作为免疫炎性反应和神经内分泌应激的新参数[5]。首先JILMA等[6]于1999年报道，他们通过实验追踪了内毒素血症1 h后中性粒细胞和淋巴细胞群的动态变化，观察到中性粒细胞计数会突然下降后再升高，在4～6 h后达到峰值，为8 000～10 000/μL，而淋巴细胞的数量会大幅下降。该研究结果使人们更好地理解内毒素血症、SIRS和(或)败血症过程中中性粒细胞和淋巴细胞群的急性动态变化。随后的研究证实显著的中性粒细胞计数升高和淋巴细胞计数下降与大多数危重疾病有关，如感染性休克、失血性休克、多发性创伤和急性胰腺炎[5]。在健康和疾病之间，NLR表达了先天和适应性细胞免疫应答之间的狭窄关系，NLR既可用作亚临床炎症标志物，也可用作像侵袭性感染和脓毒症这些高级别炎症的标志物[7]。近年来，已有许多学科将NLR应用于日常诊疗，如急危重症医学、肿瘤学、外科学、心血管病学、神经病学、传染病学，甚至精神病学和皮肤性病学。

2 NLR与新生儿败血症

新生儿败血症是新生儿发病和死亡的主要原因之一，是一个重要的全球公共卫生问题。FLEISCHMANN-STRUZEK等[8]报道了关于新生儿败血症的发病率，大约为2 202/100 000活产儿，病死率在11%～19%。因此，早期诊断和治疗新生儿败血症有助于预防严重的并发症和降低病死率[9]。关于NLR与脓毒症关系的研究大多集中在成人患者，而NLR与新生儿败血症关系如何？LI等[10]进行了一项回顾性病例对照研究，共纳入1 480例新生儿，发现新生儿败血症患儿的NLR显著升高，为了进一步研究NLR与新生儿败血症的关系，他们将研究对象根据NLR分为3组，进一步分析表明新生儿败血症患病率与NLR升高呈正相关，通过多变量分析显示NLR是新生儿败血症存在的独立危险因素；此外，受试者工作特征(ROC)曲线显示，NLR预测新生儿败血症的最佳临界值为1.62，研究结果强调了NLR在预测新生儿败血症风险方面的潜在价值。这项研究的新生儿败血症基于临床特征，但未获得血培养证实，对未来的事件可能产生偏移。而OMRAN等[11]通过前瞻性的病例对照研究发现，NLR可作为新生儿败血症的诊断指标，并且与其他炎症标志物联合检测可早期识别新生儿败血症；另外一项研究证实，在发展中国家，NLR可作为一种简单又便宜的新生儿败血症的替代标志物[12]，然而在新生儿早发性和晚发性败血症中存在差异[13]。

新生儿早发性败血症被定义为在出生7 d内出现症状，尽管一些专家将其定义为在出生后3 d内发生感染，但常见是宫内感染，早期识别仍很困难。CAN等[14]通过一项前瞻性的观察研究发现，NLR以6.76作为预测新生儿早发性败血症的最佳临界值时，灵敏度为97.4%，特异度为100.0%，研究结果提示NLR可作为新生儿早发性败血症检查的辅助诊断指标，研究由于没有考虑早产儿等一些情况，还有病例数量等限制了研究结果。新生儿晚发性败血症是指感染出现在分娩后或出生7 d后，归因于分娩、医院环境或社区获得的生物体；可能也适用于从出生到出院的任何时段发生的败血症，而不论发生时的年龄。相比足月儿，早产儿更容易发生感染，ALKAN OZDEMIR等[15]进行了一项前瞻性的观察研究，纳入出生体质量≤1 500 g和(或)孕周≤32周的早产儿，根据血培养结果分为败血症患儿与疑似败血症患儿，研究发现对怀疑晚发性败血症的早产儿,NLR可以预测血培养阳性败血症，并且它将是一个比C反应蛋白(CRP)更好的指标，当NLR的最佳临界值为1.77时，灵敏度为73%，特异度为78%，准确率为76%，表明NLR可以作为预测早产儿晚发性败血症的重要决定因素，并与CRP联合用于新生儿败血症的诊断。

3 NLR与儿童脓毒症

儿童脓毒症与NLR之间的关系研究虽然甚少，但DURSUN等[16]在一项回顾性的队列研究中发现，NLR能够提示脓毒症的可能性，可以开始或改变抗菌药物的使用。该研究虽然不能说明NLR可用于脓毒症的诊断，但在随后关于儿童脓毒症的病情变化及预后方面有一定的研究价值。ZHONG等[17]在对202例脓毒症患儿的回顾性研究中发现，在PICU入院时获得的初始NLR是严重脓毒症患儿的重要预测生物标志物，并且证实NLR + 降钙素原(PCT) +儿童死亡危险评分Ⅲ(PRISMⅢ)预测模型比单独使用这些指标有更好的预测意义，同时能够提高儿童严重脓毒症预测的准确性；另外一项关于NLR与脓毒症患儿预后的研究中，发现高NLR即NLR≥4.36可作为脓毒症患儿死亡的独立危险因素[18]；还有类似研究证实NLR可以作为脓毒症患儿病情及预后的判定指标[19-20]。

4 NLR在脓毒症中的意义

NLR显示了患者对炎症的反应，但NLR的正常生理值是多少?目前还尚未统一。在不同国家和地区，一些研究者探讨了健康成年人群NLR的正常值[21]，印度尼西亚健康成人NLR的平均值为1.95(参考范围:1.20～2.30)，比利时NLR的平均值为1.65(参考范围:0.77～3.53)，苏丹NLR的平均值为1.20(参考范围:0.75～1.65)，在非洲个体中，NLR通常非常低，为1.00～1.20，韩国NLR的平均值为 1.65(参考范围:0.10～3.19)。其中较大样本的研究是ZAHOREC[22]对纽约州9 427名公民进行的研究，NLR平均值为2.15(参考值范围：1.71～2.28)，其中非洲裔的NLR平均值最低(1.76)，西班牙裔的NLR平均值为2.08，白人的NLR平均值为2.24；所以根据年龄或种族，正常的NLR范围为1.00～2.30；NLR<0.7和(或)NLR>2.5应视为病理性[23]。有研究报道，可以根据临床试验和观察结果优化NLR最优临界值[21,23]。临界值是根据大量临床试验得出的质数，NLR反映炎症强度的规律很简单，即NLR值越高，炎症强度越高，即潜在、亚临床或低级别炎症时NLR为2.3～3.0，轻至中度炎症时NLR为>3.0～7.0，中、重度炎症、全身感染、脓毒症和SIRS时NLR为>7.0～11.0，严重炎症、感染、严重脓毒症和SIRS、菌血症时NLR为>11.0～17.0，严重免疫炎性反应，如感染性休克时NLR为17.0～<23.0，严重全身性炎症时NLR≥23.0。每日NLR动态变化:NLR上调/升高与临床病程恶化相关，下调/降低与临床改善和良好的临床结局相关。相反，严重脓毒症和白细胞减少或中性粒细胞减少患者NLR较低，当化疗后患者NLR<0.7为病理性，NLR<0.4为中度病理性，最严重的炎症甚至低于0.1，即亚临床炎症的灰色地带时NLR为0.9～1.0，低强度炎性反应时NLR为0.7～<0.9，中度炎性反应时NLR为0.4～<0.7，重度炎症时NLR为0.1～<0.4，严重炎症时NLR<0.1。

以上所获得的NLR值及范围都是基于成人研究获得，目前还鲜见相关研究来确定儿童NLR值，在儿童相关疾病或脓毒症中是否可以参照以上标准，还需要大量的临床研究来证实。

5 小 结

NLR作为一种简单、快捷、廉价的指标，已经被证实在成人脓毒症的诊断、病情判断及预后方面具有重要的意义，在儿童脓毒症方面研究资料有限。NLR对儿童脓毒症临床治疗的指导价值及具体机制，还需要更多、更深入的研究去证实。目前发现NLR与其他指标联合应用，可提高预测价值。因此，NLR作为全血细胞亚型的代表，未来在儿童脓毒症方面是一个有潜力的研究指标。