同型半胱氨酸检测在妊娠期糖尿病诊治中的应用进展*

黄立伟 综述，秦辛玲 审校

1.广西壮族自治区南溪山医院检验科，广西桂林 541002；2.桂林医学院附属医院检验科，广西桂林 541000

妊娠期糖尿病(GDM)是确认妊娠后,首次发现的各种程度的糖耐量减低或糖尿病。GDM在孕妇中发病率达5%并逐年增高[1-2]。其发病机制尚未完全清楚，目前认为影响GDM发生的相关因素很多，比如胰岛素抵抗、炎性反应、遗传、激素及脂代谢等，主要原因被认为是胰岛素抵抗。同型半胱氨酸(Hcy)属于巯基氨基酸，当Hcy水平升高时，Hcy通过金属离子介导作用，自身氧化生成过氧化氢及氧自由基，使内皮细胞结构和功能受到损伤和破坏，使缩血管因子内皮素的分泌增加，进而引起妊娠期高血压的发生[3]。Hcy升高还可能是GDM孕妇胰岛素抵抗的重要原因，Hcy升高促进了机体血糖升高，降低了胰岛素的敏感性，是预测GDM不良母婴结局的重要指标。近年研究显示，GDM孕妇存在高水平Hcy。现就Hcy与GDM的研究进展综述如下。

1 Hcy的生物学特点及代谢途径

Hcy是一种α-氨基酸，通过一些酶及辅助因子(维生素B6、维生素B12或叶酸)的作用，能够转化为甲硫氨酸或半胱氨酸(Cys)[4]。Hcy在体内不能合成，它是氨基酸代谢的中间产物，是细胞内蛋氨酸脱去甲基后形成的含硫氨基酸。健康成人血浆中Hcy水平为5～15 μmol/L。Hcy在血浆中以氧化型Hcy和还原型Hcy两种形式存在：还原型Hcy中游离的巯基具有高度活性，容易氧化，从而形成二硫化物的形式；氧化型是Hcy在血浆中的主要存在形式，以二硫化物形式或是与蛋白共价结合的形式存在。Hcy的代谢途径包括：(1)重新甲基化生成甲硫氨酸；(2)与丝氨酸反应缩合成胱硫醚；(3)Hcy在Fe3+或Cu2+金属离子存在的条件下，自身氧化生成Hcy和同型胱氨酸等二硫化合物及H2O2；(4)释放到细胞外液，与细胞内蛋氨酸水平相关，低水平蛋氨酸时，蛋氨酸合成酶影响细胞释放Hcy,高水平蛋氨酸时，胱硫醚β合成酶影响Hcy的释放。高水平的Hcy通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2 和核因子κB降低ApoE在外周组织中的表达，从而可能加重动脉粥样硬化、神经退行性疾病和肾功能障碍等[5]。

2 Hcy的致病机制

(1)损伤血管壁导致血管阻塞:由于各种代谢的紊乱，Hcy可加速血脂附着于动脉壁，促进泡沫细胞形成、改变血管壁糖蛋白分子纤维化结构及加快斑块钙化，从而导致血管壁损伤引起血管阻塞。(2)损伤内皮细胞:Hcy氧化产生的中间产物如自由基和过氧化氢等抑制了血管内皮细胞一氧化氮(NO)的合成和释放，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维，从而导致血管内皮细胞受损。(3)影响体内的转甲基化反应:高水平的Hcy可降低体内蛋白质、核酸(DNA和RNA)、胆碱、多糖、髓磷脂等物质的甲基化能力，从而影响细胞的分化及发育，这可能是Hcy致病的关键因素。(4)增强凝血功能:Hcy可激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，促进血栓调节因子的表达，血小板内前列腺素合成增加，继而加速血小板聚集和黏附。(5)促进平滑肌增殖:Hcy可促进平滑肌细胞周期相关的细胞周期素(cyclin)A及cyclin D的mRNA表达，Hcy还可使平滑肌细胞内c-fos及c-myc mRNA的表达增强，诱导血管平滑肌细胞的增殖。(6)干扰谷胱甘肽的合成:谷胱甘肽具有保护血管的作用，而Hcy可干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。

3 GDM发病机制

GDM是一种由于肥胖、家族遗传、内分泌疾病等病因引起的代谢性疾病，发病机制十分复杂，目前认为可能主要病因是胰岛功能储备不足或胰岛素分泌降低及胰岛素抵抗，尤为重要的是胰岛素抵抗。妊娠后，胰岛素分泌呈代偿性增加，以维持血糖水平的正常，所以妊娠胰岛素抵抗是一种生理性状态。有研究显示，细胞周期依赖性激酶抑制剂(CDKN)基因、胰岛素样生长因子2结合蛋白2(IGF2BP2)基因、转录因子7类似物2(TCF7L2)基因、内向整流型钾通道亚家族J11(KCNJ11)基因、白细胞介素-10 (IL-10)、脂联素、胰岛素受体底物1(IRS1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等与GDM相关[6]。KLEIBLOVA等[7]研究显示，GDM的促炎环境可导致皮下脂肪中ERα和ERβ的表达显著降低。白细胞受体与GDM的发生也有一定的关系，ZIELENIAK等[8]研究显示，在GDM患者中，白细胞腺苷受体(AR)亚型A2A和A2B的表达水平显著增加，而且白细胞中A2B受体 (A2BAR)表达水平与GDM患者75 g 葡萄糖耐量试验的2 h葡萄糖水平呈正相关。此外，不健康的孕期生活方式也会诱发GDM的发生。

4 Hcy水平在正常妊娠中的变化

血浆Hcy水平受代谢酶、营养状态、潜在疾病、药物、年龄及妊娠等多种因素调节，其中妊娠是特异性降低血浆Hcy水平的因素。健康孕妇血浆Hcy水平于妊娠早期就开始下降，孕20～32周降至孕前的50%～60%，后保持稳定水平，孕晚期相对升高[9]。妊娠期血浆Hcy降低，其机制尚不清楚，可能与血容量增加、雌激素增加、妊娠期生理性反应有关。

5 Hcy 与GDM的关系

5.1Hcy升高是GDM孕妇胰岛素抵抗的重要原因。这可能是GDM孕妇由于胰岛素抵抗诱发血糖升高，而高血糖引起的过度排尿使叶酸丢失过多，引起Hcy水平上升。GDM孕妇血糖升高若不及时控制，长时间处于升高状态，会出现糖耐量试验异常和胰岛素敏感性显著下降。国内有学者研究认为，GDM孕妇血清Hcy水平与空腹血糖(FBG)、餐后1 h血糖(1 hBG)及餐后2 h血糖(2 hBG)呈正相关，Hcy水平与GDM 的进展及妊娠结局关系密切[10]。陈雪蓉等[11]研究认为Hcy与胰岛素抵抗均参与了GDM合并妊娠期高血压疾病(PIH)的发病过程，且Hcy与胰岛素抵抗的异常与GDM孕妇发生PIH有关。有研究显示，Hcy联合血糖及糖化血红蛋白等的检测,对于判断GDM 的严重程度可能有重要价值[12]。

5.2糖尿病的发生通常伴随包含微血管和大血管的病变，Hcy与血管内皮损伤有密切关系，高Hcy血症极有可能是导致GDM发生的危险因素之一。血清Hcy能够产生内皮毒性作用，促使内皮的依赖性血管扩张作用受损及内皮细胞的表型产生变化，引发细胞坏死凋亡，导致肾损伤。当Hcy水平明显上升时会对GDM孕妇的血管及肾脏功能造成损害，继而影响孕妇和胎儿，促使不良母婴结局的发生。焦飞燕等[13]认为，Hcy、胱抑素C(Cys-C)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及微量清蛋白(mALB)联合检测能够提高GDM肾病的早期诊断效能。王坤等[14]研究了50例肾功能正常和50例早期肾功能损伤的GDM孕妇，结果显示，早期肾功能损伤组的血清Hcy、Cys-C及NAG、mALB、尿肌酐(Cr)、mALB/尿Cr水平均明显高于肾功能正常组(P<0.05),联合检测能更快地确诊早期肾损伤。邵晴荷等[15]研究结果显示，当Hcy诊断GDM不良妊娠结局的截断值为13.42 μmol/L时，其灵敏度为60.83%，特异度为81.67%。提示Hcy与GDM孕妇不良妊娠结局密切相关，对不良妊娠结局具有一定的预测价值。有报道指出，随着糖尿病肾病的进展，Hcy经由肾脏清除的能力显著减弱，Hcy水平不断升高，进一步持续性导致血管内皮和肾脏组织的损伤[16]。

5.3Hcy可通过氧化应激系统影响内皮功能，促进低密度脂蛋白系统(LDLs) 修饰，从而加速动脉粥样硬化。Hcy引起血中一系列炎症因子水平升高的机制尚不明确，可能与其损伤血管内皮或刺激免疫细胞有关。有研究者发现在许多GDM孕妇中Hcy和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平增高，引起血管内皮增生，以及血小板和凝血-纤溶系统紊乱，从而导致血管硬化[17]。张紫娟等[18]研究了87例健康妊娠女性和103例GDM孕妇，发现GDM孕妇的Hcy及炎症因子TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均高于健康妊娠女性(P<0.05)，证实GDM孕妇存在明显炎性反应。国外研究也表明，GDM孕妇Hcy水平明显高于健康孕妇，并与血糖、血脂水平密切相关[19]。

5.4现有研究表明，不仅仅是GDM孕妇的Hcy水平高于健康孕妇，而且在基因水平上也有差异，程立子等[20]研究结果发现GDM孕妇与健康孕妇MTHFR基因C677T位点的CC、CT、TT基因型分布频率有差异，GDM孕妇的TT型基因携带者Hcy水平高于CC 型基因携带者，说明Hcy与GDM 的发生、发展密切相关。MTHFR C677T基因多态性可能通过影响Hcy水平而影响GDM的发生、发展。倪菲菲等[21]研究也认为，GDM孕妇MTHFR C677T等位基因T频率高于健康孕妇。

6 小 结

GDM孕妇血浆Hcy水平显著高于健康孕妇，Hcy水平在不同孕期间有明显差异，Hcy水平与GDM孕妇不良妊娠结局相关，且可作为GDM孕妇不良妊娠结局的预测指标。这可能是Hcy通过影响胰岛素作用、增强炎性反应及损伤血管内皮等方面来影响GDM的发生、发展。孕期血浆Hcy的检测有助于预防或减少PIH、宫内发育迟缓等微血管并发症的发生。Hcy还可作为评估GDM孕妇微血管变化的潜在预测因子。因此，血浆Hcy水平的检测在GDM孕妇的诊治中具有重要的临床价值。