阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与眼表疾病的研究进展

吕超然，李雁杰，曹荣霞，杨柳森，李 鲜，张转转

作者单位：(030001)中国山西省太原市，山西医科大学第一医院眼科

0引言

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸紊乱疾病，其特征是在睡眠过程中，反复出现短暂的、低通气(呼吸气流减少)甚至呼吸暂停(呼吸中断)的症状。据统计，全球30～69岁人群中约9.36亿人患有OSAHS[1]。而我国成年人OSAHS的发病率约为3.62%～ 4.81%，且男性发病率远高于女性[2]。

眼是人体视觉器官，其重要性不言而喻。眼表对眼的屈光、防御等方面有重要作用，其解剖结构包括角膜上皮、结膜及与稳定泪膜相关的附属器。OSAHS与身体多个系统的损害紧密相关，除心血管、内分泌、神经系统等以外，也会对眼表造成一定影响，如眼睑松弛综合征、圆锥角膜、干眼、睑板腺功能障碍等。眼表疾病(ocular surface disease，OSD)是指损伤眼表结构及功能的疾病，可直接影响患者的视觉功能，甚至进一步影响患者心理健康和生存质量[3-4]。本文通过对与OSAHS相关的眼表疾病从临床表现、发病机制、相互关系等进行论述，以期对OSAHS相关眼表疾病提供较为全面的认识。

1 OSAHS相关的眼表疾病

1.1OSAHS与眼睑松弛综合征

1.1.1临床症状与眼部表现眼睑松弛综合征(floppy eyelid syndrome，FES)是一种较为常见的眼表疾病，主要表现为眼睑过度松弛并伴有反应性结膜炎，特征为上眼睑极易翻转牵拉或熟睡时自动翻转[5-6]。FES还会导致某些角膜疾病，如圆锥角膜、细菌性角膜炎、丝状角膜炎、新生血管甚至角膜穿孔等，多与上眼睑松弛导致眼睑与角膜接触不良有关[7]。

1.1.2OSAHS与FES的关系研究发现，与OSAHS相关的眼表疾病中，FES的相关性最大。FES患者中OSAHS患病率高达96%，而OSAHS患者的FES患病率仅为2.3%～50%[8-9]。出现这种结果的原因尚不明确，可能是由于不同临床研究对于FES的诊断标准不同，或是由于抽样误差导致，但临床医生仍应重视二者之间的联系。OSAHS与FES之间的联系最早由Gonnering和Sonneland提出，后由Woog进行阐述，并推测其可能是由于面部结缔组织异常导致[10]。荟萃分析表明，OSAHS患者患FES的风险是非OSAHS患者的4.12倍[11]。McNab[12]报道了1例32岁OSAHS合并左眼FES的男性患者，发现经过4a睡眠时面罩持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗，该患者的FES症状与体征均消失。这也进一步证明了二者之间的相关性。McNab[13]又在合并OSAHS的FES患者中发现了类似情况，当合并OSAHS的FES患者在仅进行手术治疗FES而并未治疗OSAHS的情况下，术后一段时间其眼部体征及症状又会复发。因此得出结论，合并OSAHS的FES患者应先治疗OSAHS。Huon等[14]认为，OSAHS患者中FES的患病率较非OSAHS患者高，且与OSAHS的严重程度相关。然而Pedrotti等[9]研究并未发现呼吸暂停低通气指数(apnea hypoventilation index，AHI)与OSAHS的严重程度相关，可能是因为既往关于OSAHS及FES的诊断、分级尚不明确，以至于存在过度诊断的情况。

1.1.3病因及发病机制目前对于OSAHS患者FES的病因尚不明确，可能与睡眠姿势、组织炎症、机械压迫等有关。FES的发病机制尚不明确，有学者认为与间歇性缺氧导致的弹性溶解酶增加有关，特别是基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)-7和MMP-9。由于反复的机械摩擦，导致弹性溶解酶增加，使睑板腺中的弹性纤维降解，导致眼睑松弛与结膜下垂。也可能与OSAHS导致的缺血再灌注机制有关。此外，肥胖也可能是影响FES与OSAHS的混杂因素[15]。

1.2OSAHS与干眼

1.2.1临床症状与眼部表现干眼(dry eye，DE)是由多因素引起的慢性眼表疾病，一般是由于泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍[16]。其诊断标准为除上述主观症状之一外，中国干眼问卷量表评分≥7分或眼表疾病指数≥13分；泪膜破裂时间(BUT)或泪液分泌试验(Schirmer试验)结果异常；荧光素钠染色可见角膜染色点≥5个[17-18]。

1.2.2OSAHS与干眼的关系研究发现，许多OSAHS患者具有干眼症状。OSAHS、FES会造成不同程度的干眼。Karaca等[19]发现，排除FES的情况下，OSAHS人群与非OSAHS人群的干眼评分、Schirmer试验、BUT均有明显差异，且AHI、体质量指数(BMI)、平均氧饱和度、最低氧饱和度与干眼评分、Schirmer试验、BUT也具有显著相关性。随着OSAHS严重程度的增加，Schirmer试验、BUT值显著降低，而角膜染色和眼表疾病指数则显著增高[20]。故推测OSAHS也可能导致干眼，且干眼的严重程度可能与OSAHS严重程度相关。

1.2.3病因及发病机制干眼的核心发病机制为蒸发而导致的泪液高渗，并通过直接损伤或促进炎症两条途径损伤眼表。高渗性炎症环境有利于角结膜上皮细胞及杯状细胞凋亡，从而加剧泪膜的不稳定；泪膜不稳定和高渗引起的炎症也可导致神经源性慢性炎症，并使疾病严重程度增加，这就是“干眼的恶性循环”[21]。许多全身性疾病都可能导致干眼，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病以及神经系统疾病等[22]。干眼患者泪液成分的变化使眼表产生更多的炎症因子，反之导致泪液细胞分泌减少[23]。此外，外界环境对缺乏保护及润滑不良的眼表也会造成损伤，如因FES患者可能出现眼部不适，多是由于眼睑与眼球解剖位置异常导致。OSAHS发病过程由于慢性间歇性缺氧造成肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等促炎细胞因子水平升高，扩张的结膜血管和受损的上皮细胞释放的细胞因子造成持续的炎症状态。而随着OSAHS患者AHI的增加，机械性组织应激、缺氧水平和眼表炎症也随之增加，对泪腺刺激加重，导致角膜敏感性降低和泪液生成减少；而睑板腺和杯状细胞功能丧失，使得泪膜质量恶化，促使干眼进一步加重[24-25]。

1.3OSAHS与圆锥角膜

1.3.1临床症状与眼部表现圆锥角膜(keratoconus，KC)是以角膜中央或旁中央扩张变薄并向前呈锥形突出为特征的一种眼病，常表现为角膜扩张、视力下降、角膜不规则散光、进行性近视等。如不及时治疗，可能导致高度不规则散光，晚期视力下降明显，甚至致盲[26-27]。圆锥角膜早期临床体征不明显，完成期往往具有典型的临床体征，如Fleischer环、Vogt线、Munson征、角膜中央或偏颞下部呈明显锥状前突、角膜中央明显变薄等。根据我国圆锥角膜的发病特点其可分为潜伏期、初发期、完成期、瘢痕期[28]。

1.3.2OSAHS与圆锥角膜的关系1999年，Mojon等首先报道了在44例OSAHS患者中发现1例双侧圆锥角膜的病例，并对二者之间的关系进行了猜想，认为OSAHS是圆锥角膜的危险因素[29]。荟萃分析显示，圆锥角膜患者患有OSAHS的概率约为对照组(未患有圆锥角膜的OSAHS患者)的1.8倍[30]。Pedrotti等[31]研究发现，圆锥角膜患者OSAHS的患病率是普通人群的10～20倍。Naderan等[29]发现，圆锥角膜患者患有OSAHS的风险更高，且圆锥角膜严重程度与OSAHS严重程度相关。Koseoglu等[32]研究表明，OSAHS患者的中央角膜厚度(CCT)显著降低，且CCT随着OSAHS严重程度的增加而降低。Bojarun等[33]也得出了类似的结论，且该研究发现，OSAHS导致的缺氧与内皮细胞密度(ECD)和CCT也显著相关，随着AHI值和低氧血症严重程度的增加，ECD和CCT降低。因此，临床诊疗过程中应重视圆锥角膜与OSAHS之间的联系，以便更好地诊治。

1.3.3病因及发病机制由于圆锥角膜患者一般不会有眼红、角膜水肿等炎症表现，因此以往认为圆锥角膜与炎症无关。但最新研究显示，由于眼睛摩擦、隐形眼镜磨损、紫外线照射等外界因素均可以使炎症因子引起角膜微环境免疫性变化，进而间接引起圆锥角膜。此外，圆锥角膜还与患者泪液中促炎因子过度表达有关，并且增加了遗传和环境因素风险[34]。目前关于OSAHS患者圆锥角膜的可能致病机制有以下几种：(1)物理学原因：已有研究发现，肥胖与睡眠的偏侧性与圆锥角膜的关系十分密切，因此，医生应重视患者的BMI及睡眠习惯[35]，另有一些机械性因素，如睡觉时频繁揉眼、FES导致角膜损伤等，都可能导致圆锥角膜的发生[8，36]；(2)氧化应激：通过对圆锥角膜患者的血清进行检测发现，患者体内氧化状态及氧化损伤指数增加，而OSAHS患者在慢性缺血后再灌注和间歇性全身缺氧的过程中，角膜发生退行性改变，再加上全身缺氧会增加MMP-9和瘦素水平，瘦素水平升高会上调角膜中MMP-9的表达和酶活性，因此加速了机体的氧化应激，从而加重圆锥角膜的程度[37-38]；(3)研究发现，睡眠期间快速动眼睡眠(REM)可以辅助角膜氧合[39]，而OSAHS患者的REM密度降低，可能导致角膜氧合功能降低，从而造成角膜缺氧、增厚。

2治疗

2.1持续气道内正压通气疗法持续气道内正压通气疗法(continuous positive airway pressure，CPAP)是一种非侵入性的治疗方法，通过将持续的正压气流送入气道使气道充分开放，可以改善睡眠时的氧合，是中重度OSAHS的一线治疗方法[40-41]。研究证明，CPAP可明显改善中重度OSAHS患者生活质量[42]。McNab[12]对1例OSAHS合并FES患者行CPAP治疗后，OSAHS症状明显好转，且眼部不适症状也大为缓解。Vieira等[43]也得出了类似的结论。然而，Behbehani等[44]研究发现，CPAP并未延缓OSAHS患者非动脉炎性前部缺血性视神经病变的进展，且多项研究表明，CPAP治疗还可能导致眼部一些并发症，如干眼、眼压升高、细菌性结膜炎等[45-46]。因此，在进行CPAP治疗之前，应充分告知患者可能存在的风险，且对于角膜损伤的高风险患者应谨慎采用CPAP治疗。

2.2眼部疾病治疗

2.2.1FES的治疗一般来说，FES的治疗方法有以下几种：(1)积极治疗原发病，对于OSAHS合并FES的患者应以治疗OSAHS为主，如进行CPAP治疗；(2)采取保护性治疗，如通过戴眼罩、涂眼膏、人工泪液点眼等手段，减少角膜暴露及进一步受损，且患者还应注意睡眠姿势、控制自身体质量等[47]；(3)如上述治疗方法均无效则采取手术治疗，基本的手术方式为将外侧眼睑进行楔形切除，术后症状即可明显改善[48]。

2.2.2干眼的治疗干眼的治疗目标是缓解症状，保护视功能及尽可能祛除病因[49]。其治疗通常分为以下几种：(1)药物治疗，目的是润滑眼表、促进修复、抗炎等，常用的药物有人工泪液、表皮生长因子、眼用血清制剂、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂等；(2)非药物治疗，如睑缘清洁、热敷熏蒸、泪道栓塞或泪点封闭、强脉冲光治疗等；(3)病因治疗，如对于OSAHS合并干眼的患者，在进行CPAP治疗的过程中应避免加重干眼[50-52]。

2.2.3圆锥角膜的治疗圆锥角膜早期一般通过配戴框架眼镜或角膜接触镜进行矫正，晚期只能通过手术才能恢复视力，必要时行角膜移植术改善视力。角膜胶原交联术为目前唯一可以有效阻止圆锥角膜进展的方法[53-54]。

3总结与展望

综上所述，OSAHS对眼表的影响是多方面的，且随着OSAHS严重程度的加重，眼表疾病往往也随之加重，最终出现不可逆的视力下降甚至失明。尽管可以通过对症治疗、药物治疗以及手术治疗等方式缓解眼表不适，但由于个体差异以及所患眼表疾病的不同，眼表症状改善的程度也不同。因此，在临床诊疗过程中，内科医生应加强与眼科医生的沟通与合作，在治疗OSAHS的同时关注眼健康，做到早发现、早诊断、早治疗，减少OSAHS带来的并发症，提高患者的生命质量。