临床药物对免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果影响的研究进展

郭怀娟, 杨梦雪, 童建东, 严雪冰

(扬州大学附属医院 肿瘤科, 江苏 扬州, 225000)

既往研究[1]表明，免疫检查点抑制剂(ICI)能够有效改善多种实体肿瘤晚期患者的预后。目前，临床常用的ICI药物为程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂，其作用机制为通过阻断PD-1与PD-L1结合而增强T细胞的抗肿瘤效应。受多种内外因素影响，最新研究[2]表明仅有20%～40%的肿瘤患者能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。在临床实践[3]中，抗生素、糖皮质激素、质子泵抑制剂和β受体阻滞剂等多种药物能够显著影响ICI药物的抗肿瘤效应。本研究对上述药物在晚期实体肿瘤ICI治疗中的相关研究进行综述，为优化ICI个体化治疗策略提供理论参考。

1 抗生素与ICI治疗

最新研究[4-6]表明，肠道菌群是影响ICI药物治疗效果及毒副反应的重要因素之一。抗生素作为临床干预肠道菌群的主要手段，其对ICI治疗效果的影响目前尚存争议。在一项纳入93例接受纳武利尤单抗治疗的转移性肾细胞癌患者的多中心研究[7]中，抗生素暴露组较对照组有着更短的总体生存时间(OS)及无疾病进展生存时间(PFS)。相反，在一项纳入169例ICI治疗的不同肿瘤患者的研究[8]中，抗生素暴露组较对照组有着较好的预后。在接受纳武利尤单抗治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，抗生素暴露组治疗反应率及PFS与对照组无差异[9]。有研究[10]表明，在免疫治疗早期使用抗生素与OS及PFS无显著相关性，但是治疗过程中抗生素积累暴露则提示更差的OS及PFS。

本研究团队前期通过一项纳入33项临床研究的荟萃分析[11]发现, ICI治疗前后60 d内使用抗生素可显著减弱ICI药物的抗肿瘤效果。在一项纳入2 505例接受ICI治疗的NSCLC患者的Meta分析中，抗生素暴露组PFS和OS较对照组显著缩短[12]。国内研究[13]发现使用抗生素是影响接受ICI治疗肺癌患者OS和PFS的独立不良预后因素。在机制研究[14]中，肠道细菌Ruminococcaceae UCG 13和Agathobacter与ICI治疗后客观反应率及PFS呈正相关，而ICI治疗前使用抗生素则可减少上述细菌在肠道中的丰度。有研究者[15]将ICI药物获益患者的肠道菌群移植到无菌小鼠后发现，小鼠体内T细胞反应激活，进而提高了肿瘤控制率。由此可见，抗生素可能通过改变肠道菌群来抑制ICI药物的临床效果。在临床实践中，一方面需要在ICI治疗前后谨慎使用抗生素以避免其负作用，另一方面可利用补充益生菌、粪菌移植等手段改善患者肠道菌群以增强ICI药物的抗肿瘤效果。

2 糖皮质激素与ICI治疗

在ICI治疗中，糖皮质激素主要用于以下3个方面: ① 既往非肿瘤相关的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病; ② 肿瘤导致的厌食、疲劳、疼痛和呼吸困难等症状; ③ ICI药物引起的免疫相关不良事件(irAEs)。在一项纳入1 012例接受ICI治疗的不同肿瘤患者的回顾性研究中，糖皮质激素用于非肿瘤相关炎症治疗对ICI的临床效果无显著影响[16]。NSCLC患者中糖皮质激素用于irAEs治疗对ICI治疗后患者的OS也无显著影响[17]。然而，另一项研究[18]发现大剂量糖皮质激素用于治疗ICI引起的胃肠炎症则提示更短的PFS。在接受ICI治疗的进展期NSCLC患者中，糖皮质激素用于改善肿瘤相关症状则是显著影响OS和PFS的独立不良预后因素[19]。相关机制研究[20-21]表明，糖皮质激素可能抑制CD8+T细胞增殖或改变外周血CD8/Treg细胞比率来减弱ICI药物的抗肿瘤效果。有研究[22]表明不同激素药物对ICI的抗肿瘤效果也不尽相同，例如体外试验表明强的松对ICI介导的肿瘤免疫反应无明显影响。由此可见，尽管糖皮质激素对ICI药物临床效果的影响尚存争议，但多数证据[23]表明其影响可能与具体临床症状相关(如肿瘤相关症状、非肿瘤相关症状及irAEs等)，因而上述临床症状可作为ICI治疗决策时的重要参考。此外，糖皮质激素影响ICI药物的具体机制尚未明确，也有待后续更多基础研究来阐明。

3 质子泵抑制剂与ICI治疗

质子泵抑制剂(PPI)使用与ICI药物的临床效果密切相关。在接受阿特珠单抗治疗的进展期泌尿系肿瘤患者中, PPI暴露提示更短的OS及PFS, 研究者推测PPI药物可能通过减少肠道菌群多样性来减弱ICI药物的抗肿瘤效应[24]。类似的，在伊匹单抗和纳武利尤单抗联合治疗的转移性黑色素瘤患者中, PPI暴露组较对照组有着更差的PFS、OS及客观反应率[25]。在Ⅱ期POPLAR及III期OAK临床试验中, PPI暴露与阿特珠单抗治疗的NSCLC患者OS及PFS呈显著负相关[26]。然而，在一项纳入120例接受ICI治疗的转移性黑色素瘤患者的回顾性研究[27]中, PPI暴露组与对照组中位OS时间无差异，但PPI暴露组中位PFS时间(27.6个月)较对照组(4.4个月)显著延长。在另一项纳入63例ICI治疗的不同肿瘤患者的回顾性研究[28]中, PPI暴露组中位PFS时间(672 d)较对照组(341 d)延长，但差异无统计学意义(P>0.05)。研究队列、PPI药物类型及剂量等因素均可造成上述研究结果差异，同时多数研究尚未明确PPI联合其他药物(如激素、抗生素等)对ICI药物的影响[2]。因此，一方面仍需更多的临床研究明确PPI对ICI药物抗肿瘤效果的具体影响，另一方面组学研究(如宏基因组、代谢组等)及动物实验将有助探究PPI影响ICI药物的具体机制。

4 β受体阻滞剂与ICI治疗

既往研究[3]表明，β肾上腺素受体信号通路能够抑制T细胞及自然杀伤细胞功能，因而利用β受体阻滞剂阻断β肾上腺素受体信号有望重塑免疫微环境以增强ICI药物的抗肿瘤效果。在一项纳入1 012例ICI治疗的肿瘤患者的多中心研究中，尽管β受体阻滞剂不能显著延长PFS和OS, 但是β受体阻滞剂暴露组的客观反应率(50.0%)显著高于对照组(36.9%)[16]。在另一项纳入109例接受ICI治疗的NSCLC患者的研究[29]中，β受体阻滞剂使用对患者OS无明显影响，但能够显著延长PFS; 进一步亚组分析表明，β受体阻滞剂能够显著延长伴颅内转移NSCLC患者的OS。在接受抗PD-1及抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)治疗的转移性黑色素瘤患者中，使用同时作用于β1和β2受体的β受体阻滞剂能够显著延长患者OS, 而临床前动物实验进一步发现仅有β2受体阻滞剂能够增强免疫治疗的效果[30]。然而，在一项纳入210例接受ICI治疗的转移性肿瘤患者的回顾性研究[31]中，尽管β受体阻滞剂暴露组临床获益率(36.5%)高于对照组(24.1%), 但差异无统计学意义(P>0.05)。总之，虽然部分研究表明β受体阻滞剂能够增强ICI药物的抗肿瘤效果，但相关临床证据有限，因而其对ICI药物的实际影响仍需要更多的多中心、大样本临床研究来证实。

5 结 语

综上所述，抗生素、激素、PPI及β受体阻滞剂作为肿瘤患者临床常用药物，均可能抑制或增强ICI药物的抗肿瘤效果。尽管越来越多研究显示了上述临床药物在ICI治疗中的重要性，但仍有诸多问题尚未解决。首先，这些临床药物单独或联用对ICI治疗效果的影响仍需要更多的多中心、前瞻性研究来明确; 其次，这些临床药物影响ICI药物的具体机制尚不清楚，因而基于临床样本的多组学研究及体内外试验对于机制探索显得尤为关键; 最后，如何挽救临床药物对ICI抗肿瘤效应的抑制作用也是未来极具挑战的问题。上述问题的解决将有助于优化ICI精准治疗策略，最终改善晚期肿瘤患者的总体预后。