低氧诱导因子1α在消化道肿瘤中作用的研究进展

朱梓维，杨彪

（1. 沈阳医学院2018级临床医学专业本科生，辽宁 沈阳 110034；2. 沈阳医学院基础医学院病原生物学教研室）

氧是哺乳动物进行新陈代谢等正常生理功能时所必需的物质，在细胞能量产生过程中及许多酶的辅助因子和底物反应中至关重要［1］。细胞内的总氧分压小于40 mmHg 时，细胞即为低氧状态［2］。在肿瘤微环境中，由于血液供应不足，不能在常氧状态下支持肿瘤细胞的快速生长，因此低氧状态在肿瘤发展进程中是一直存在的现象，同时，在癌症的休眠、代谢及发生发展中，缺氧环境的作用也不容忽视。肿瘤的发生与生长与多种机制有关，如糖酵解的代谢、血管生成及其他生物学作用，而在缺氧环境中产生的低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）则对这些机制的相应基因表达进行调控［3］。本文就HIF-1α在消化道肿瘤发生、发展中作用的研究进展进行综述。

1 HIF-1可以诱导肿瘤发生过程中相关因子的表达

在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞会进行细胞外基质重构、血管生成、细胞迁移、上皮-间质转化（EMT）、耐药性的形成及肿瘤干细胞的筛选与维持［4］，而实现这些功能的前提是上调表达转录因子HIF-1。大量的研究证明，在肿瘤细胞内的低氧环境，HIF-1可以调节多种基因表达，而这些被调控的基因在多种肿瘤的发生发展中起着重要的调控作用［5-8］。

1.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） VEGF 是一种具有高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、血管内皮细胞迁移、增殖等作用，在大多数肿瘤中高度表达，且与肿瘤的浸润、转移、复发相关［9］。VEGF可以通过动员缺氧部位的血管细胞、促进血管生成细胞进入循环［10］，在机体的血管生成与重塑中有着重要意义［11］。缺氧部位因为新生的血管而增加了血供，使缺氧有所缓解，不过这也间接促进了肿瘤的发展［12］。路璐等［13］对HIF-1α和VEGF的表达对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后的临床和预后等进行研究，发现HIF-1α 和VEGF 双阳性表达与TNM分期及5年生存率显著相关，同时也进一步验证了在NSCLC中，在缺氧环境下，HIF-1α可以诱导VEGF 的表达，其在肿瘤的发生、发展中有着重要意义。

1.2 促红细胞生成素（erythropoietin，EPO） 组织缺氧时会刺激肾脏产生EPO，是红细胞产生的主要激活物［14］。当机体发生贫血或局部组织缺氧时，HIF-1α 会结合EPO 的缺氧反应元件，增加EPO 基因的转录［15］，使血红蛋白的表达增加，从而改善低氧环境［16］。这一机制改善了肿瘤的缺氧微环境，利于其发展与迁移。另外，有研究发现，HIF家族成员也是缺氧反应途径的负向调节激活物，可以直接调节EPO的表达［17］。

1.3 葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，Glut1） Glut1 是葡萄糖溶质载体2A 家族的一员，负责细胞内葡萄糖转运及代谢的调控。研究发现肿瘤细胞即使在有氧条件下也会采取糖酵解的方式供能，通过此途径获得少量ATP，因此肿瘤细胞需要通过高表达Glut1来加速糖代谢过程，为自身的相关生命活动提供足够的能量。HIF-1α 的高表达促进Glut1在肿瘤细胞中的表达增强，使得肿瘤细胞的代谢加速，从而为肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等多种活动提供了足够的ATP［18］。Yan等［19］通过实验发现，胃癌细胞增殖的速度以及葡萄糖利用率的提高与HIF-1α和Glut1的表达程度有关。也有证据表明，Glut1的表达程度与胃癌的预后有关［20-21］。因此Glut1的表达程度在肿瘤的发生发展中起着重要作用。

1.4 糖酵解相关酶 HIF-1α 在糖酵解的调节过程中起着必不可少的作用［22］。在肿瘤细胞内，代谢水平降低，即使在氧气充足的环境中，也会倾向于无氧糖酵解途径，这种代谢途径的改变使柠檬酸盐的生成减少，从而削弱了乙酰辅酶A 的合成，在脂肪代谢中，HIF-1 通过PGC-1β 途径抑制中链和长链酰基辅酶A 脱氢酶，从而抑制脂肪酸β-氧化，进而减少乙酰辅酶A 的生成［23］。这些过程，有助于维持蛋白质的脱乙酰化，因此更加利于无氧糖酵解途径，促进了肿瘤增殖［24］。此外，HIF-1α 提高了丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的表达，使丙酮酸脱氢酶失活，通过抑制丙酮酸向乙酰辅酶A 的转化过程来促进无氧糖酵解［25］。同时研究发现，Warburg 效应还会提高细胞内pH 值，使其趋向碱性，这有利于肿瘤细胞的无氧糖酵解，加速细胞的增殖；也可增加细胞对于缺氧、凋亡等过程的抵抗力［26］。因此，HIF-1 通过调节细胞的糖酵解相关酶的表达，促进糖酵解，从而对肿瘤细胞的增殖和侵袭产生影响。

2 HIF-1α与消化系统肿瘤

2.1 胃癌 胃癌的患病率持续增高，对胃癌的治疗方法也在不断深入。研究发现，ATP 酶ATAD2在胃癌中过表达，且其表达程度与HIF-1α 的水平密切相关［27］。研究表明，在低氧环境中，HIF-1α通过与ATAD2 的启动子结合，调控其表达水平，过表达ATAD2则有利于胃癌的增殖和侵袭［27］。曹辉琼等［28］通过比较正常黏膜组织与胃癌组织中HIF-1α 与VEGF 水平，发现两者表达呈正相关，促进胃癌组织中的血管生成，加速肿瘤进展。Ding等［29］研究发现，HIF-1α水平升高会上调趋化因子受体4（CXCR4）的表达，HIF-1α/CXCR4 信号通路介导的胶原三股螺旋重复蛋白1（CTHRC1）会促进细胞的生长与迁移。因此在胃癌中，HIF-1α 的表达与胃癌细胞的迁移和侵袭密切相关。

2.2 肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC） 近年来，HCC 的发病率和死亡率不断增加，对人类的健康造成了很大的威胁。与缺氧有关的EMT是肿瘤进展的关键因素。Zhang 等［30］进行了缺氧对EMT 的诱导以及肿瘤细胞迁移和侵袭能力影响的研究，发现在HCC 细胞中HIF-1α 的表达水平升高，而低氧稳定的HIF-1α会促进HCC细胞中蜗牛家族转录抑制因子1（SNAI1）的表达，继而促进EMT，增强HCC 细胞的迁移和侵袭能力。Huang等［31］对HCC 组织中的HIF-1α 和COX-2 蛋白表达进行研究，当缺氧微环境加剧，导致HCC 中的HIF-1α蛋白高表达，而HIF-1α会继续促使HCC细胞中的环氧化酶2（COX-2）蛋白高水平表达并促进EMT进程，从而适应组织内的缺氧微环境，这会增强HCC 的侵袭和转移能力，可能会不利于HCC 患者的预后。Wang 等［32］的研究显示，赖氨酸氧化酶-2（LOXL2）作为催化细胞外基质中胶原蛋白和弹性蛋白共价交联的物质，是HIF-1α 在促进EMT途径中所必需的中介，而EMT途径的增加会导致HCC 侵袭与迁移功能的促进，这不利于HCC 患者的预后。因此在HCC 中，HIF-1α 对于HCC的疾病进展以及预后都起到了重要的作用。

2.3 胰腺癌 胰腺癌是一种预后极差的癌症，预后差与其本身的生物学特性以及对放化疗的抗性是密切相关的。肿瘤缺氧微环境中，HIF-1α 的高水平表达对肿瘤的形成起到重要作用。李晖等［33］对HIF-1α 在胰腺癌组织中的表达情况进行了研究，结果表明HIF-1α 在胰腺癌组织中的表达水平要比正常的胰腺组织高，其在激素的生物合成，VEGF的正向调节，缺氧的应答，以及调节肿瘤发展的通路中起重要作用。

在胰腺癌组织的生长过程中，钙离子起着非常重要作用，而基质相互作用蛋白分子1（STIM1）是一种钙离子传感器，可以调控多种钙离子通道的关键分子，从而在肿瘤的发展、侵袭、转移中发挥关键性作用。胡金萌［34］研究发现，HIF-1α 与STIM1 表达呈正相关，STIM1 在分化较差的肿瘤组织中，呈现明显的高水平表达，且通过了一系列体外实验证实HIF-1α 调控STIM1高水平表达会增强胰腺癌的侵袭和转移能力，对患者的预后不良影响较大。

徐阳［35］通过实验发现，胰腺癌细胞中的缺氧微环境使HIF-1α 的表达水平升高，在其调控作用下小鼠双尾C蛋白（BICC1）在胰腺癌组织中的表达水平也升高，进而引起E 盒结合锌指蛋白1（ZEB1）的表达增加，其在胰腺癌细胞形态、功能的维持中发挥重要作用，而ZEB1也是目前已知的对肿瘤转移影响较大的因子，因此，HIF-1α 通过调控BICC1 来增强了肿瘤细胞的侵袭和转移能力，不利于胰腺癌患者的预后。

2.4 结直肠癌 近年来，随着人们生活习惯及饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率和死亡率不断增加，该病在早期往往没有典型症状，患者不易察觉，一旦发现基本已经是中晚期，而恶性肿瘤的重要特征就是缺氧微环境，在缺氧环境下HIF-1α 起到了重要的作用，与肿瘤的生长情况以及侵袭能力密切相关。

刘文等［36］探究了HIF-1α与结直肠癌侵袭转移的关系，结果表明在低氧状态下HIF-1α 转录活性明显增高，其可能通过结合并激活转录因子Ncoa1来调控CXCR4的表达，进而增加结直肠癌细胞侵袭以及迁移的能力。王立春等［37］进行了结直肠癌中VEGF 的影响因素的研究，结果显示结直肠癌中的VEGF 表达与HIF-1α 的高表达有关，且会对患者不良的预后表现产生一定的影响。

谷氨酰胺代谢是是肿瘤代谢重编程中必不可少的过程，在肿瘤细胞中谷氨酰胺代谢非常活跃，谷氨酰胺酶1（GLUS1）是调节其代谢的限速酶，因此袁媛［38］通过检测GLUS1 和HIF-1α 在结直肠癌组织以及正常组织中的表达情况，分析二者与肿瘤发展的关系，结果发现在人的结直肠癌组织中GLUS1和HIF-1α的表达均显著高于癌旁肠黏膜组织，并且两者的表达在肿瘤组织中呈正相关，二者的高表达与淋巴结的转移以及结直肠癌肿瘤的TNM分期相关，这可能提示GLUS1 和HIF-1α 在结直肠癌的进展中有一定的协同作用，可能会对肿瘤细胞的发展分化及侵袭有促进作用，不利于患者的预后。因此，HIF-1α 在结直肠癌中参与了多种肿瘤相关途径的调节，促进了肿瘤的发生发展以及侵袭迁移过程，导致了患者的不良预后。

3 小结与展望

流行病学研究显示，在全球恶性肿瘤的发病率中，胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌的发病率和死亡率都位于前列，严重地危害着人们的生命健康。在这些肿瘤的发生发展中，由于缺氧微环境的存在，直接导致了HIF-1α 的过表达。因此，HIF-1α 的表达水平可以作为消化道肿瘤早期检测以及预后检查的一项重要指标。另一方面，HIF-1α的高水平表达会调控其下游的靶基因表达，实现肿瘤的代谢方式以及相关功能基因的重编程，从而增加肿瘤侵袭和迁移的能力。因此，对HIF-1α的研究有可能会为消化道肿瘤的治疗手段带来新的前景。