影像组学在乳腺癌的应用研究进展

周嘉音 尤超 顾雅佳*

世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌新发病例高达226 万，已取代肺癌成为了全球第一大癌症；对于全球女性而言，乳腺癌的发病率和致死率居癌症首位[1]。随着发病人数的快速增长，乳腺癌的预防及治疗显得越发重要，乳腺癌的早期发现、早期诊断和早期治疗成为目前的关注焦点。影像学检查是乳腺癌无创检查的重要手段，主要包括乳腺X 线摄影、超声检查、MRI 及正电子发射体层成像(PET）/CT，在乳腺癌的检出、鉴别诊断、分子分型、化疗疗效评估和预后预测等方面发挥重要作用。传统的影像检查只显示病灶大小、形态、强化方式等肉眼可见的特征，无法提供乳腺癌基因及分子水平的信息，并且不同的放射科医生对影像的判别存在主观差异。影像组学可以提取肉眼无法识别的高通量影像特征，将图像特征转化为定量数据，更加客观地描述肿瘤的异质性，成为近年来研究的热点。本文主要针对影像组学中乳腺MRI 和乳腺X 线成像在乳腺癌方面的研究进展做一综述。

1 影像组学概述

影像组学这一概念在2010 年由Gillies 等[2]首次提出，经Lambin 等[3]进一步完善。影像组学从影像中高通量提取定量特征，创建高维数据集，然后通过数据挖掘分析技术，挖掘与肿瘤分子分型、治疗疗效和临床结局等相关的特征，从而对肿瘤的精确诊断提供支持。

影像组学是一种复杂的分析过程，主要包括数据获取、兴趣区（ROI）分割、特征提取和建模[4]。首先，影像组学分析依赖于高质量的影像数据，通常需要统一的采集标准。但是，由于研究数据可能来自不同的中心或机构，使用不同的扫描参数和成像协议获得，目前研究者更关注成像协议间差异，以实现与其他研究的再现性和可比性。其次，识别图像中的ROI 并进行准确分割。ROI 的分割包括手动、半自动及全自动3 种。过去大多采用手动或半自动方式，近年来已有研究应用深度学习对病灶进行全自动分割[5]。另外，影像组学特征可分为手动定义和深度学习的特征。手动定义特征包括语义特征和非语义特征，语义特征即放射科医师定性描述的经验性的特征，非语义特征定义为用数学表达式定量描述的图像特征，目前较为常用的主要有形状特征、一阶直方图特征、纹理特征、小波特征等。深度学习特征应用卷积神经网络算法，其模型通常包括卷积、池化、激活、完全连接和批处理标准化等计算组件。深度学习特征直接从数据中学习，可适应特定的数据集，更自然地与临床结果相关。最后，筛选特征并建立模型。通常采用线性判别分析、最小绝对值收敛和选择算子(least absolute shrink age and selection operator，LASSO)特征选择等方法选择具有最佳预测结果的特征，并用来建立模型，常用的建模方法包括支持向量机、逻辑回归和随机森林等。影像组学模型须经验证来证明其临床应用价值。

影像组学目前在乳腺癌应用中的研究多集中在诊断、鉴别分子亚型、评价化疗疗效、预测预后和复发方面，此外，影像组学可与其他数据联合，如基因数据、免疫组化指标、病理数据等，从而达到优化临床决策和改善病人预后的目的。

2 影像组学在乳腺癌中的应用

2.1 对乳腺肿瘤的鉴别诊断 早期检出和确诊对于乳腺癌病人争取保乳手术和改善预后具有重要意义。影像组学能够较为全面地揭示肿瘤的异质性，在乳腺癌的早期鉴别诊断中发挥着重要作用。

增强乳腺X 线摄影（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）通过观察病变血管供应情况与正常乳腺的差异可以发现常规乳腺X 线摄影上难以显示的病灶。Massafra 等[6]发现从CESM 中提取的特征具有预测肿瘤良恶性的能力，敏感度和特异度分别为88.37%和100%。Wang 等[7]研究发现，病灶周围3 mm 环形ROI 模型鉴别良恶性的受试者操作特征曲线下面积（AUC）最高为0.930，与病灶内信息结合后AUC 提升为0.940。数字乳腺断层扫描（digital breast tomosynthesis，DBT）可以获得三维影像，有助于显示在二维影像中因结构重叠而模糊不清的病变，Peng 等[8]从微钙化簇中筛选特征构建模型，区分良恶性钙化的AUC 为0.868。由此可见基于乳腺X 线新技术的影像组学在区分乳腺肿瘤良恶性上有较好的应用价值。

MRI 有良好的软组织分辨力和空间分辨力，且可以通过不同的成像方式显示肿瘤的功能特征，是目前最有价值的乳腺癌检查方法。Parekh 等[9]发现在动态增强（DCE）MRI 上恶性病变的熵明显高于良性病变。Whitney 等[10]发现与单独使用最大线性尺寸相比，结合完整的影像组学特征显著提高了区分良性病变和Luminal A 型乳腺癌的能力。扩散加权成像（DWI）能够描述水分子的扩散运动，通过测量表观扩散系数（ADC）可对良恶性病灶进行鉴别。Hu等[11]回顾性分析MRI 诊断为乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BIRADS）4 类的88 例病人，建立预测模型的AUC 为0.79。Bickelhaupt 等[12]选取了乳腺X 线筛查中BIRADS 4 或5 类病变的222 例女性做后续研究，构建基于DWI 峰度的影像组学模型（AUC=0.911），结果显示该模型减少了70%的假阳性结果，同时保持敏感度高于98%，可减少不必要的活检。

2.2 乳腺癌的分子分型 乳腺癌常用的生物学标志物有雌激素受体(estrogen receptor，ER）、孕激素受体（pro-gesterone receptor，PR）、Ki-67、人类表皮生长因子受体 2 （human epidermal growth factor receptor，HER 2）。基于这些标志物的状态，可分为Luminal A 型、Luminal B 型、HER 2 阳性型及三阴性型乳腺癌。不同亚型的乳腺癌在治疗方案、治疗效果及预后方面具有差异，因此治疗前确定分子亚型至关重要。临床主要采用活检来进行分子分型，但是活检有创、费时，且由于相对较小的组织样本量和肿瘤的异质性，活检样本很难代表整个肿瘤，因此无创且更具完整性的影像检查能否帮助判断分子分型成为近年来研究的热点。

Ma 等[13]发现从乳腺X 线摄影影像中提取的圆度、凹度、灰度均值和相关性与分子分型相关，区分三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)的AUC 最高（0.865）。Marino 等[14]发现CESM 影像组学识别激素受体阳性的准确度高达95.6%，而MRI 影像组学的准确度为82.6%，若存在MRI 禁忌，CESM具有代替DCE-MRI 的潜力。Marino 等[15]发现CESM可以有效地鉴别激素受体状态和HER2 状态，其中一阶直方图＋共现矩阵＋离散Haar 小波变换得到的特征区分病人的阳性率达100%。La Forgia 等[16]研究显示从CESM 中提取的变异系数、偏态指数等特征与受体状态显著相关，CESM 影像组学可以预测HER2 阳性肿瘤，AUC 高达90.87%。

Saha 等[17]研究表明，DCE-MRI 多变量模型可以有效地识别Luminal A、三阴性、ER 阳性及PR 阳性的乳腺癌。Wang 等[18]研究发现基于DCE-MRI 的峰度、不均匀性和熵值可以识别ER 阳性乳腺癌，AUC分别为0.832、0.859 和0.891。同时，最新研究显示结合多参数的MRI 影像组学可进一步提高对乳腺癌分子亚型的鉴别能力。Leithner 等[19]分析91 例接受DCE-MRI、DWI 及ADC 成像的乳腺癌病人，结果显示区分TNBC 与非TNBC 的AUC 为0.86，区分Luminal A 型与TNBC 的AUC 为0.8。Xie 等[20]从定量ADC 图和DCE 半定量图中提取全肿瘤纹理特征，发现DWI 和DCE 联合评估有助于鉴别乳腺癌分型。该团队的后续研究[21]从DCE 影像在6 个时间点上和DWI 影像在3 个b 值上提取特征，结果显示在鉴别TNBC 的模型中，获得最佳的准确度为91.0%。由此可见，基于多参数MRI 的影像组学在预测乳腺癌分子分型上具有较大的发展前景。

2.3 乳腺癌的新辅助治疗效果的评估 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可以改善进展期乳腺癌病人预后，提高保乳手术的可能性[22]。理想情况下，当NAC 获得病理完全缓解(pathological complete response，PCR）时，可能意味着较好的无病生存率和总生存率[23]。同时为了避免无效治疗产生的潜在反应和昂贵费用，在NAC 治疗过程中选择能从化疗方案中获益的病人至关重要。

PCR 只能在术后进行评估，而影像学可以用于术前预测治疗反应。Wang 等[24]从117 例接受CESM检查的乳腺癌病人中提取了792 个影像组学特征，选取了11 个组学特征和3 个独立的临床危险因素构建影像组学列线图，训练集和验证集的AUC 分别为0.88 和0.81，表明结合了CESM 组学特征和临床参数的列线图可以有效预测对NAC 不敏感的乳腺癌。

DCE-MRI 是目前评估乳腺癌NAC 反应最可靠的技术[25-26]，因为它对组织微血管灌注和通透性的测量对血管生成的改变很敏感。Braman 等[27]研究发现联合瘤内和瘤周DCE-MRI 纹理特征可以预测PCR，结合受体状态能进一步提高预测能力。该团队还发现瘤内和瘤周特征与HER2 靶向治疗的应答显著相关，在验证队列AUC 可达0.80[28]。Cain 等[29]的研究结果显示，治疗前DCE-MRI 特征在TN/HER2 阳性病人中可以预测PCR，AUC 为0.707。Sutton 等[30]发现联合NAC 前、后的DCE-MRI 特征可以预测PCR，与分子亚型相结合后，预测性能得到一定改善。DWI 对化疗引起的瘤内改变很敏感，可为预测化疗反应提供补充信息。Partridge 等[31]分别在治疗前、治疗早期（3 周）、治疗中期（12 周）和治疗后测量乳腺肿瘤ADC 的变化，发现在治疗12周后，肿瘤ADC 的变化可以预测PCR，且结合肿瘤亚型预测效果更好。Liu 等[32]提出了一种融合多参数MRI（T2WI、DWI 和对比增强成像）和临床信息的新方法（即多参数MRI 影像组学）来预测PCR，结果显示与单序列影像组学特征相比，基于多参数MRI 的影像组学特征显示了更好的性能，它在主要队列的AUC 为0.79，若结合受体状态，AUC 进一步提高至0.86。可见，多参数MRI 影像组学可将临床信息与多参数MRI 相结合，有助于预测乳腺癌PCR，为未来研究提供一定方向。

另外，Sammut 等[33]认为治疗前的肿瘤生态系统特征与治疗的反应有关，研究纳入168 例乳腺癌病人治疗前的临床、数字病理学、基因组和转录组酶谱，结果发现PCR 与治疗前多组学特征相关，包括肿瘤突变和复制数、肿瘤增殖、免疫细胞浸润和T 细胞功能障碍及排斥，用这些特征构建多组学机器学习模型，在外部验证队列中预测PCR 的AUC 为0.87。

2.4 影像组学与乳腺癌的远期疗效分析 乳腺癌的远期疗效是临床关注的重点，也是临床医生选择治疗方案的重要依据。近年的研究发现影像组学具有预测病人远期预后的潜能。Jiang 等[34]从乳腺X 线摄影影像中提取选择了14 个纹理特征，并与淋巴结分期结合构建列线图，结果发现该模型可以有效地预测TNBC 的无浸润性疾病生存，C 指数为0.873。Park 等[35]从294 例浸润性乳腺癌病人中提取MRI 影像组学特征，发现其与无病生存期显著相关，结合MRI 表现和临床病理结果构建列线图，评估无病生存期的能力得到提升。Zheng 等[36]分析了接受过伽玛刀放射治疗的44 例乳腺癌脑转移病人的81 个脑转移瘤的MRI 影像，发现基于增强T1WI的峰度和年龄是乳腺癌脑转移特异性无进展生存期的独立预测因子，结合两者构建的列线图的C 指数为0.7。

2.5 联合其他组学的研究 随着影像组学的发展，将其与基因组学、病理组学、免疫组学等结合，在提高诊疗预测模型准确性的同时，可以更深层次地探究影像组学在分子病理机制层面的意义，具有很大的发展潜力。

目前越来越多研究者关注影像基因组学的研究。对于乳腺癌分子分型相关性，Guo 等[37]早期研究发现，基因组学特征在预测ER 和PR 状态方面优于影像组学特征，而影像组学特征在预测病理分期方面优于基因组学特征。但由于样本量较小，结合2种数据模式并没有提高预测分子分型的精确度。Mazurowski 等[38]提取了48 例乳腺癌病人的影像基因组学特征，发现病变强化率与背景实质强化率比值较高的肿瘤更有可能是Luminal B 型肿瘤。

乳腺癌的定量影像组学还可以与多基因检测法结合，如检测70 个基因的MammaPrint，21 个基因的Oncotype DX 以及50 个基因的PAM50，建立预后模型预测癌症复发。Ashraf 等[39]分析了56 例ER阳性乳腺癌病人的DCE-MRI 影像，发现MRI 特征区分Oncotype DX 高风险与低、中风险的肿瘤的AUC 为0.77。除了乳腺X 线摄影的特征，MRI 特征也有潜力作为乳腺癌复发风险的影像学生物标志物。Li 等[40]采用多种多基因检测手段（MammaPrint、Oncotype DX 和PAM50）进行复发风险评分，结果显示影像组学特征和复发评分之间存在显著相关性，其中肿瘤大小和增强纹理尤为重要，高复发风险的肿瘤往往更大，具有更多的异质性强化模式。以上研究均未采用病人实际生存信息评估复发风险，仅以基因复发风险评分为标准，需要在将来通过随访等进一步优化。另外，Fan 等[41]从采用影像基因组学开发的数据集中提取与Oncotype DX 检验复发评分相关的影像基因组学特征，并建立模型，然后分别在治疗评估数据集和预后评估数据集中计算预测复发评分，结果显示预测复发评分在NAC 反应良好的女性中更高，通过结合互补的影像组学特征，预测NAC 的效果得到提升（AUC=0.85），预测复发评分＞29.9 分与较差的总生存率和无复发生存率相关，研究表明影像基因组学特征对ER 阳性乳腺癌的治疗及预后具有预测意义。

Wu 等[42]整合影像、基因和病理多组学特征预测乳腺癌的预后，分别从MRI、分子和临床病理因素中提取与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）相关的因素，最终发现MRI 中的4种成像特征以及分子和临床病理因素中的细胞溶解活性评分与TIL 相关，结合两者构建的复合模型改善了与TIL 的相关性，在验证集中发现TIL 模型对三阴性乳腺癌病人有很强的预后预测价值，低TIL 组的预后明显较差。Fan 等[43]研究发现基因谱中的细胞周期和原发性免疫缺陷亚克隆与生存率差异显著相关，从DCE-MRI 中提取影像组学特征，通过将影像组学特征与基因组学特征联合构建影像基因组学模型，将影像组学特征确定为预后基因组特征的替代物。由此推测，影像组学提取的特征如能在遗传和分子水平上反映疾病的发生机制，则可将其作为基因检测的替代物，能极大程度地减低成本，降低病人的痛苦。多组学结合能够综合病人的多方面临床信息，提高预测模型的准确性，并且有机会应用于临床，促进精准医疗的发展。但是，目前多组学发展仍然停留在单中心、回顾性研究的阶段，后续研究需要在大量高标准乳腺肿瘤数据中进行，制定标准化的研究过程，从而增加结果的可重复性。

3 不足与展望

目前，影像组学的发展尚处于初级阶段，仍存在多方面的不足需要改进。①不同机构、不同设备获取的影像信息缺乏统一的标准，缺乏稳定性，会使模型的可重复性降低，亟需获得统一标准高质量的影像。在ROI 分割时，人工分割具有主观差异性，自动分割算法需进一步完善。②虽然已有很多影像组学相关的研究，但是这些技术并未广泛地应用于临床。这可能是因为目前的研究多是小样本量的单中心研究，导致影像组学模型缺乏验证和标准化，可重复性有限。最佳的验证方法是外部数据集独立验证，这通常是在多中心研究中完成的，因此开发一个开放的数据库是必要的。③近年来多模态、多组学的研究也取得了初步发展。不同的成像方式包含了不同的肿瘤信息，将不同模态的影像特征结合有助于提高模型的预测性能。另外，除了影像信息外，肿瘤的病理、代谢途径和基因表达也包含了肿瘤的信息，对揭示肿瘤异质性有着重要作用，未来可将影像组学与病理组学、蛋白组学和基因组学结合起来进行研究。④乳腺癌影像组学的研究是医学和计算机人工智能深度交叉的研究，深度学习从数据本身学习肿瘤的特征，避免了人工操作的主观性造成的误差，效率更高，结果更可靠。因此，深度学习在影像组学的发展中具有深厚的潜力。