全身MRI 在慢性复发性多灶性骨髓炎中的诊断进展

孙焱 雷新玮*

慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis,CRMO）又称慢性非细菌性骨髓炎，是一种主要影响儿童和青少年的自身炎症性骨病。临床上具有反复发作性骨痛、周期发作与缓解的特点，并可能伴有发热或其他骨骼外疾病，包括银屑病、掌跖脓疱病、克罗恩病、严重痤疮、Sweet 综合征、韦格纳肉芽肿病和大动脉炎，延迟诊断平均达13 个月[1-3]。1972 年Giedon 等首次描述该病为“慢性对称性骨髓炎”，后有研究者将其重新命名为CRMO。既往流行病学显示其发病率为1（/1.6～2）×105，但随着影像技术的进步，特别是全身MRI的应用，现已认识到该病发病率被严重低估[1,4]。有研究[5]报道CRMO 与细菌性骨髓炎的发生率相当。近年CRMO 备受临床关注，特别是放射科医生对该病的早期诊断，可减少病人的非必要转诊和/或无效治疗，同时对预防疾病进展具有重要意义[6]。

1 CRMO 临床表现及发病机制

1.1 CRMO 临床表现 CRMO 病人通常表现为非特异性症状，包括疼痛、肿胀、一个或多个部位活动受限。该病受累部位的数量、复发率和预后有很大差异。CRMO 平均发病年龄常在9 岁左右，女孩多于男孩；临床起病隐匿，呈慢性病程，可持续数月至数年，甚至有至成年的报道，具有发作、缓解及复发交替进行的特点；疾病急性期C 反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）可有轻度升高，白细胞计数通常保持正常；70%～99%的CRMO 病人存在多病灶，且随病程进展病灶数增加，平均可累及8 个病灶（2~27 个病灶）[7]。几乎所有的骨骼均可受累，最常见的受累部位是下肢长骨干骺端、骨盆、椎体和锁骨。Wipff 等[8]首次报道了不同病灶分布与临床症状及预后的关系，对178 例病人进行长期随诊，根据临床演变及影像检查结果将病人分为以下3 组：①重型组，男性多见，97%病人为多灶型，锁骨受累罕见，CRP 升高，通常需要接受双膦酸盐、抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）治疗，复发率达22%，此型预后较差；②中间型组，病人预后较好，但对治疗的依赖性更大，13%病人需接受双膦酸盐及抗TNF-α 治疗，缓解率达48%，以多灶性病变和炎症综合征的女性病人为主；③轻型组，预后良好，以女性病人锁骨单灶性发病为主，很少（2%）使用双膦酸盐及抗TNF-α 治疗。

1.2 CRMO 发病机制及病理改变 目前对CRMO的病因仍有争议，一些研究已表明感染与此病无关，如有研究[9-10]发现病人血液或者病灶中微生物检测结果始终为阴性，在治疗CRMO 中抗生素无效。应用非甾体抗炎药能明显改善疼痛也支持了这一假设。

CRMO 潜在的发病机制是先天性免疫系统失调，即促炎细胞因子[如白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、IL-1、TNF-α]分泌旺盛和抗炎细胞因子(IL-9,IL-10,IL-18）分泌不足，这种不平衡可能在CRMO 发病机制中起核心作用，因为这些细胞因子通过激活成骨细胞和破骨细胞在骨吸收和重塑中发挥作用[11-12]。

CRMO 的组织病理学显示非特异性炎症改变：病变早期，表现为急性炎症改变，中性粒细胞增多,可出现骨吸收和骨坏死；进展期，炎症浸润以淋巴细胞和浆细胞为主，部分病例表现为肉芽肿灶；病变后期，以纤维化改变为主，在炎症周围可以看到成骨细胞所致的反应性新骨形成的征象。这与影像学上发现的骨硬化表现相似。

1.3 CRMO 诊断策略 Falip 等[13]提出了一种有助于诊断和决策的诊断策略，当影像学提示慢性骨髓炎征象时，如果临床和实验室结果不确定，即炎症指标轻度增高，则需要进一步行全身MRI（wholebody MRI,WBMRI）检查。如果证实多病灶和/或发现亚临床病灶，应接受CRMO 治疗并定期随访。如果病变在影像学上是非典型的单发骨病，则应进行活检，排除细菌性骨髓炎、朗格汉斯组织细胞增多症或恶性病变。

2 影像学检查及其表现

影像学检查对CRMO 的诊断有重要提示作用。全身骨骼闪烁显像或WBMRI 在检出病变及其累及范围方面有很大价值。闪烁显像扫描仅对检测成骨细胞活动敏感，不能对病变特征进行分析，还需要静脉注射核素，而且对儿童及青少年病人有较高辐射剂量,因而不适于临床广泛应用。WBMRI 目前被认为是一种特异性较高且无辐射的影像检查手段[14]。

2.1 X 线及CT X 线检查通常为CRMO 首选检查方法。疾病不同阶段的X 线表现不同。病变初期X线表现几乎正常，随着病变进展逐步出现长骨干骺端溶骨性破坏、骨质硬化及新骨形成，较少出现骨膜反应，无死骨形成。X 线检查特异性较低，尤其对于单发病灶，较难与骨肿瘤、骨髓炎或朗格汉斯组织细胞增多症鉴别，而且不能很好地发现多骨受累。

CT 检查较X 线能更敏感地显示骨质破坏、骨质硬化及骨皮质增厚及周围软组织肿胀等改变，特别是利于显示胸骨、脊柱等部位小的骨质破坏。但对于早期病变的诊断敏感性较低，不能显示骨髓水肿等影像改变，且因其辐射剂量较大，限制了在儿童疾病中的广泛应用。

2.2 MRI MRI 的优势在于无辐射且对骨髓及软组织病变敏感，因此不仅可以分析病灶特征，亦可对多病灶及其解剖分布进行检测。MRI 在监测疾病进展及治疗疗效方面具有重要作用[15-17]。

依据病变的不同时期MRI 可敏感地发现骨髓水肿、溶骨性破坏、骨皮质增厚硬化等改变。CRMO典型的MRI 表现是骨髓水肿，在T1WI 上病变信号强度低于肌肉信号强度，T2WI 及脂肪抑制序列上病变呈高信号，多位于长骨干骺端，病变边界不清楚。也有一些文献[15]报道关于CRMO 骨骺受累的表现,但目前认为不伴有干骺端受累的单纯骨骺病变不作为诊断CRMO 的典型表现。

2.3 WBMRI 随着影像技术的进步，WBMRI 被认为是CRMO 首选检查和监测疗效的手段[18-20]。WBMRI在检出病变及其累及模式方面有很大价值，有助于发现全身受累部位（包括亚临床病变），并能明确受累的骨骼类型，特别是易于忽略的椎体病变，某些情况下还可发现其他器官受累信息。这有助于CRMO 的明确诊断及对病人的随诊管理。

2.3.1 扫描序列 WBMRI 的目标是在尽可能短的时间内最大限度地覆盖全身进行检查，在保持适合儿童的扫描时间基础上优化扫描序列及扫描方向。目前多数研究[14,19-20]认为WBMRI 冠状面短时反转恢复（short-tau inversion recovery，STIR） 序列是CRMO 首选检查序列，利于显示全身骨骼受累范围，特别是能够敏感地检出未出现临床症状的病灶。T1WI 在鉴别骨髓病变与红骨髓信号中非常重要。CRMO 的骨髓炎性病变，在T1WI 上呈低信号，红骨髓在T1WI 上呈中等信号，两者在STIR 序列上均呈高信号[14]。扩散加权成像及T2WI 明显延长检查时间，但未能提高检查敏感度，这一观点与美国儿科放射学会关于儿童WBMRI 应用的一项调查结果相一致[21]。由于越来越多研究者认识到脊柱受累在CRMO 中有较高的发生率，同时Wipff 等[8]研究显示椎体骨折的风险为17.5%，表明及早发现脊柱受累对预防椎体塌陷非常重要。脊柱矢状面成像不仅可以发现椎体信号异常，还可以检测椎体终板塌陷及椎体楔形变，因此建议在WBMRI 检查时，增加脊柱矢状面STIR 序列作为常规检查[19]。

2.3.2 WBMRI 影像特征 多灶性和特定骨骼部位的累及是CRMO 的主要影像特征。全身多部位病灶的检出对本病的诊断具有重要价值。Wipff 等[8]CRMO 队列研究显示，178 例病人的456 个受累部位主要包括:下肢（47%）、骨盆（16%）、锁骨（10%）、椎骨（8%）和下颌骨（2%）；经过4 年随诊最终确诊12 例病人为单发病灶；21 例病人最初出现骨外表现（包括炎症性肠病、掌跖脓疱病、银屑病、严重痤疮）；3 例有CRMO 家族史。

Andronikou 等[22]对37例CRMO病人进行WBMRI检查，共检出317 个病灶，累及全身20 个部位。根据受累部位，描述了CRMO 的2 种主要分布模式：①胫骨-四肢骨多灶型（54%），70%的胫骨病变为对称性受累，并常伴有更多的骨骼(股骨远端、跗骨、桡骨、尺骨、肋骨)受影响，锁骨无受累。该亚型多为男性，预后较差。②锁骨-脊柱寡灶型（24%），锁骨受累伴有或不伴脊柱病变（19%），女性多见，预后较好。这种病灶分布模式未能涵盖所有病例，可否用于预测预后和/或指导治疗尚需进一步验证。

由于锁骨并非是细菌性骨髓炎的典型部位，因此锁骨受累对提示CRMO 的诊断非常有价值。有文献[23]报道CRMO 为单灶性病变时，锁骨和下颌骨是最容易受累及的部位，提示如果发现锁骨及下颌骨病变，特别是发生于儿童或青少年，应进行鉴别诊断。CRMO 锁骨病变的发生率约为30%，通常累及锁骨内侧三分之一，可出现骨质增生硬化及骨膜反应，软组织信号异常[24]。

Arnoldi 等[25]研究发现，随着WBMRI 的应用，脊柱病变的检出率越来越高，可达8.4%~33%，甚至更高，由此可见脊柱是CRMO 最典型和常见的发病部位之一，主要累及胸椎，其次是腰椎、颈椎和骶部脊柱；研究还发现受累椎体骨髓信号增高，终板不规则，三分之二的病例可累及多个椎体，多椎体受累时椎间盘保持正常，从而可与感染性脊柱炎鉴别。因此，早期发现脊柱受累对预防椎体骨折及脊柱畸形非常重要。

3 CRMO 治疗

CRMO 治疗目标是减轻疼痛和预防疾病进展，保护受累骨骼避免造成永久性损害，特别是对于儿童病人早期确诊和治疗对维持生长时期骨骼的正常发育、预防生长板过早闭合导致的肢体长度不一、防止椎体骨折所致脊柱畸形以及降低致残率非常重要。

目前，对CRMO 的治疗尚无指南，仍是凭借医生经验。非甾体抗炎药是治疗CRMO 的首选药物，既可控制疼痛，又可预防骨损伤。大多数CRMO 病人对各种非甾体抗炎药有良好的反应。对于非甾体抗炎药治疗无效或脊柱受累的病人，近年有研究者提出了一种治疗升级方案，考虑使用双膦酸盐和TNF-α 抑制剂进行二线治疗，以缓解症状并使骨形态恢复正常，如Sułko 等[26]采用双磷酸盐治疗76 例儿童CRMO，结果显示患儿疼痛减轻、症状改善和骨损伤的影像表现改善。也有研究[27]显示双磷酸盐适用于多灶性、脊柱受累及下颌骨受累的病人。当双膦酸盐无效或存在全身症状（如发热）时，则推荐使用TNF-α 抑制剂治疗[28]。综上，生物制剂对CRMO的治疗发挥越来越重要的作用，但尚需通过更多的研究来了解其确切的分子病理生理学，根据相关机制对病人进行分层，提供个性化和靶向治疗。

4 鉴别诊断

当CRMO 表现为单骨病变时通常诊断比较困难，需行穿刺活检明确诊断。CRMO 主要与感染及肿瘤或肿瘤样病变进行鉴别：①感染性骨髓炎，早期X 线表现为虫蚀样骨质破坏、骨膜反应及周围软组织肿胀，进展期可出现骨质增生硬化，亦可有死骨形成；MRI 表现为骨髓水肿、骨质破坏及软组织肿胀或脓肿形成；临床上常具有典型的局部红肿热痛的感染表现，且实验室检查炎症指标明显升高。②朗格汉斯组织细胞增多症，常为单骨受累，多累及颅骨和中轴骨，亦可累及长骨。颅骨病变X 线表现为圆形或类圆形骨质破坏，边界清晰，无边缘硬化及骨膜反应；累及椎体可表现为单发椎体楔形变，不同程度的溶骨性破坏及周围软组织肿块，椎间隙正常；长骨病变表现为长骨干骺端溶骨性骨质破坏为主，骨皮质变薄，可见层状骨膜反应，无死骨，病变长轴与骨干平行；临床上可有皮肤及中枢神经系统受累表现，病理可见异常朗格汉斯细胞浸润。③恶性骨肿瘤或转移瘤，如发现原发病灶或伴有明显软组织肿块，有助于与CRMO 鉴别。

5 小结

CRMO 是一种由于认识不足、发病率被严重低估的罕少见骨病。其诊断常常被延迟，目前仍通过排除性诊断来确诊。WBMRI 检查发现多部位、对称性、干骺端病灶表现对该病的确诊有重要价值。在缺乏其他临床或实验室特征性指标时，WBMRI 是临床医生管理CRMO 儿童和青少年病人的最重要工具。对CRMO 的充分认识、早期诊断及有效治疗对预防生长期的长骨畸形及脊柱椎体塌陷具有重要意义。