中草药炮制中微生物的作用机制研究

白泽方，汪学猛

（信阳职业技术学院，河南信阳 464000）

中医药在中华民族的发展长河中做出了重要贡献，为人们的健康生活提供了重要保障。在现代医学高度发展的今天，依然在疾病防治中发挥着不可替代的作用。随着技术水平的提高，人居环境发生了较大变化，疾病类型也更为复杂，心脑血管疾病、肿瘤、恶性传染病等对现代人的健康造成重大危害。西医一度主导全球卫生事业，而病人对西药产生的不良反应越来越强，西药在面对某些疾病也显得更加无力，这一现实情况使得人们不得不去寻求其他的医药资源。部分科学家将人类未来健康的希望放在植物医药上，人们希望回归自然的思潮也在悄然兴起，这无疑为我国中医药的现代化、国际化提供了良好的外部环境。中药生物转化是我国传统中药优势和现代生物技术的成功融合，较传统的物理、化学炮制中药更能较好地改变药性、提高疗效、降低毒副作用、扩大适应症[1]。就中药而言，大多依赖于传统的大田栽培。我国是世界上人均耕地最为紧张的国家，有限的耕地生产粮食尚且不足，更无法支撑起大量出产中药的需求，而运用微生物的分解能力来生产中草药日渐得到重视，这一新路径为中药的现代化生产提供了契机。

1 微生物生产中草药的作用

1.1 反应机制

微生物在发酵过程中会产生出各种各样的酶，例如纤维素酶、淀粉酶等。酶的催化作用极强，是常温常压下加快化学反应的高效催化剂。微生物发酵中草药的历史悠久，在汉以前，古文献中就有中草药比较简单的炮制记载[2]。类型多样、功能强大的酶可以在发酵过程中将中药的药物成分分解、转化为新的成分，最终给中药赋以新的效力。微生物通过转化作用来生产中草药主要经过以下过程：

（1）微生物在生长中能够积累一些多元的代谢物，其中有些成分便是具备极佳疗效的药物。

（2）微生物的代谢产物可以与中药中的一些成分发生反应，并合成为新的物质。

（3）中药中的某些物质会对微生物及其代谢物产生促进或抑制作用，微生物本身在长期的化学反应中也会改变自身的形状和代谢途径，进而产生出新的活性成分，在复杂的变化过程中，各种成分之间比例的变化将给中药疗效的稳定、新物质的产生提供合适的契机。

（4）微生物可以降低、分解中药本身的毒性，植物医药本身带有一定毒性，在传统上会采取蒸、晒的方式来减低不良性质。在当代，微生物的运用更为广泛，例如菜籽、棉籽经过发酵就可以解毒。运用微生物的生长、反应来制作中草药，既符合回归自然的理念，又避免了传统炮制手段复杂、低效等问题，而且微生物的生长还可以为中草药赋性，在降低副作用的同时丰富其药效。同时，多数中草药本身具备一定成分，在发挥调养功效的同时可能会产生副作用，微生物的参与可以提供多种催化底物，包括纤维素酶、木质素酶等化学成分，可以在较大程度上增加药理活性物质，进而降低其毒性。有学者将黑曲霉用于附子的炮制中，结果表明经过发酵后的附子中的有毒生物碱含量明显下降，附子原是中药中慎用的物质，经过此番发酵之后，或可以改良中药方剂[3]。

1.2 微生物生产中草药的优势

（1）保护中药的活性成分。中药活性成分是其发挥药效的物质基础，是实现中药现代化的关键[4]。微生物生存在较为温和的条件之下，能够最大程度地保护中药的活性成分，例如挥发性物质、维生素等都可以得到最大限度地保留。相比于蒸、晒、煮、熬、练相结合的传统工艺，其过程更为安全、高效。在某种情况下，微生物还可以提高中药的效力。微生物生长主要靠消耗蛋白质和糖等物质，在控制好的前提下能够起到浓缩药性的作用，有助于人体充分吸收药效。在传统的炮制理念下，药物在进入人体之后并不能直接吸收，导致治疗的过程缓慢。而在微生物的作用下，中药被降解为小分子活性物质，人体可以直接吸收，也可以去除杂质，增强药效。小分子活性物质更容易与人体细胞蛋白结合，比大分子物质有更高的效果。例如，5mg 芥子裂变物的效果甚至等于50g 芥子，薯蓣皂苷的提取就是运用微生物来去除薯蓣中的淀粉。

（2）节省药材。在传统工艺条件下，中药被提取有效成分之后的废渣便会被丢弃，造成原料的浪费。而微生物加入之后能够解决废弃物过多的问题，并充分提取其中的有效物质，这样既可以节省药材，也可以增加经济利润，还符合新时代的绿色经济和可循环运用理念。同时，有利于新药效成分的开发，经过优选的菌种本身具备对人体功能增益作用，可以强化原药物的功能，增加预防和治疗的功能。中草药在微生物的作用下，能够在最大程度上释放出有效成分，减少药物的使用量，提升其利用率，其在抗生素替代方面能够发挥越来越大的作用，但是在具体工作流程中还存在较大问题。

（3）为中药的结构修饰，药效稳定提供新途径。发酵技术是中药材的传统炮制方法，其起源可追溯至古老的酿酒技术，在我国有悠久的历史。发酵中药在民间的应用极其广泛，对于多种疾病具有良好的预防与治疗作用[5]。中药的活性成分比较复杂，常有多个不对称的碳原子，其使用方法来自于数千年的生活实践，与西药相比，存在结构修饰率低、反应专一性差等问题。将中药与西药做化学反应上的对比，并不能凸显自身的优势，却是中医药走向国际化的关键步骤。近年来，以微生物作为反应器，能够促进新的合成物的生成，为获取新的活性成分而创造条件。有研究者在吗啡类似物蒂巴因的14位碳原子上定向引入了羟基，极大强化了其镇痛疗效。运用微生物来制作中药能够实现工艺可控，保证产品质量的稳定，便于工业化生产，有利于实现中医药的现代化发展。有研究表明，应用微生物发酵技术发酵复方黄芪白术药剂，可以有效提高其主要活性成分多糖的含量，从而达到提高药效及利用率的效果[6]。

2 微生物转化在中草药生产中的应用要点

2.1 筛选合适的中草药

作为古典医学与现代技术的结合典范，以微生物来生产中草药是中医实现新发展的关键，也是为了全人类造福的重大事业。在实施这一工作时，其前提便是以中草药本身的药性为本，增益药性为辅，不可本末倒置。中华先民对中草药的应用经历了数千年的时间才创作出一套成熟的体系，新药性的发挥千万不可盲目。中草药的类型复杂、药性不一，有药性近似而品名殊异者，有品名近似而药性悬隔者，且每种中药都有特殊的发酵方法，不同的中药在同一条件下会产生不同的药效。以乳酸菌为例，甘草与之发酵后基本失去抑菌活性、而板蓝根、苦丁等药材与之反应，则会有明显的抑菌效果。同一种中药在不同的配比中将会产生出不同的药效，例如，雷公藤与三七和地黄配伍，将极大地影响雷公藤甲素A，进而降低其毒性。当前，还有一些药材只能单独使用，例如刺五加。如果将这些单独使用的药材经过微生物发酵过程，或许可以优化其疗效，甚至可以在此借此机会研发出新型药物，进而促进中医药的创新性发展。因此，在运用微生物生产药材时，要筛选出具备针对性强、易于配伍的药材，以便于后期的研究与利用。

2.2 选育优良的发酵菌种

优质、安全、高效的发酵菌是影响中草药药效的关键所在，不同的菌种将给中药赋予不同的药性。为了便于研究，中草药通常运用单一的菌种来发酵，其主要的特点是易于操作，但是也存在品种单一、酶种单一的问题。高效菌种的选育是转化中草药药性的关键，除了依赖于自然筛选和工程菌之外，还要强化实验选育。根据学界的研究发现混合菌种的发酵普遍要优于单一菌种，能够在更大程度上减少原料损耗，实现多菌多酶的混合反应。运用黑曲霉、枯草芽孢杆菌、产朊假丝酵母等三种微生物来与辣木反应，可以增强原料的抗氧化属性、改善营养结构。除了目前发酵中使用的真菌、细菌外，还可以运用物理和化学的综合方法来优化发酵过程，诱变技术、基因工程、质体融合技术等都可以用于优良菌种的生产与改良。在当前阶段，酿酒酵母的改良已经广泛运用了原生质体融合技术，改造后的菌种对成品的香味作用要优于原菌种。中草药本身种类繁多，菌种的种类更为复杂，如何实现两者的协调配合，还需要严谨的研究。

2.3 优化中草药的发酵条件

发酵过程是多因素共同作用的结果，也是我国先民在饮食中常用的方法。在现代中草药的炮制中，不同的中草药和菌种在一起，能够展现出不同的发酵反应。例如，在做微生物发酵中草药的实践中可以发现，如果控制好中药种类和发酵环境，仅仅变换菌种接种量就可以考察出不同菌量环境下，中药的某些特性会发生变化，而且中药中的某些成分会发生转化，含量也会出现递增或递减的变化。因此，研究中药与微生物之前的发酵过程需要筛选出最为合适的环境条件，以发挥其最佳的药用价值。为了提升菌种的转化效率，获得更多目标产物，还要重视培养基的优化工作。不同的培养基经过同样的菌群转化之后也会具备不同的药性，例如，在发酵淡豆豉时，将其与桑叶、青蒿置于一起，则药性寒凉，将其与麻黄、紫苏置于其一，则药性辛温，环境一转、药性悬远，便是中草药的神奇之处，也是危险之处。“一些中药往往因毒副作用而限制了其临床应用，如今可利用微生物转化技术对中药中的毒性成分进行分解或结构修饰，达到降低毒性的目的”[7]。运用现代技术来生产中草药在未来具有广阔的市场，当前，对中草药的研究主要集中在资源开发、新药性研究等方面，未来有望在稳定中药药性、确定重要作用机理、提升产业化发展程度等方面做出贡献。

2.4 完善发酵中草药的保障措施

1）完善大田种植中草药的农药使用标准和生产规范，加强监督力度，运用生物手段和物理手段来防治病虫害，运用基因工程来改变中草药品种的抗病能力，强化对中药农药残留处理方法的研究。古往今来，安全高效的中草药原料都是中医发展的基础，在中药走向国际化的过程中，更要注重大田生产和仿野生种植并重的手段，为国际化的中医事业奠定坚实的基础。

2）建立相应的中草药质量检测标准，确定标准化生产办法，以实现中草药生产的现代化、长远化发展。要根据已有的研究成果建立中草药发酵标准、酶类产物特性研究。

3）尝试构建中草药发酵的药理模型，降低发酵中草药的研发成本。当前，已经有部分地区将微生物发酵的中草药用于畜牧业中，其运用的成熟仍需要长期的科学研究，不可盲目用于人体医学之中。

3 结语

中草药本身具备多样化的活性物质，运用中草药来治疗疾病可以增强人体免疫力，降低患重大疾病的可能性，促进身体健康发展。中草药经过微生物的发酵之后，不但能够充分释放其原有的成分，提升利用率，而且在多种酶的作用下还可以代谢出新的物质，改变原有药性，更加有益于疾病的治疗。但是，在微生物发酵与中草药的结合中还存在一些问题，对于新菌种的运用、中药农药残留的去除等都是还未解决的问题，仍需要进一步的研究。同时，现代迅速发展的多菌种混合发酵方法，也对现代生物技术的基础理论发展提出了新要求。供人体使用的发酵中草药需要在药理学、免疫学、微生物学、中医学等方面做出更多论证，建构全面的标准。

在发酵中草药发展的初级阶段，可以先从动物使用开始。经过实验证明，动物使用中草药可以强化食欲、促进生长，是一种天然的饲料添加剂，不仅能改善药用活性，发挥功效，其中的益生菌在进入肠道后可以发挥自身特点促进制剂的吸收。在以往限于运费、产地等原因并不能大力推广。而发酵中草药可以降低使用成本，相信在未来，该类型的添加剂可以为我国的饲料无抗化做出重要贡献。