甲状腺激素与心力衰竭合并房颤的研究进展

2023-01-03许艳徐威

国际心血管病杂志 2022年2期

许艳徐威

心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病终末期的临床表现，特征为血流动力学改变、神经体液改变及心肌重构，也是心衰出现并发症的基础。心房颤动（房颤）是心衰时常见心律失常。房颤发生进一步降低心衰患者的心功能，提高患者卒中风险和死亡率，严重影响患者的生活质量[1]。心脏是甲状腺激素（TH）重要的靶器官，TH 对心脏的多重影响由不同的信号通路介导。心衰多伴有血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）降低，直接和/或间接影响心脏的结构和功能，最终导致心肌重构和房颤，TH 对心衰合并房颤患者心功能及预后的评估有重要价值。

1 血流动力学机制

心衰时三碘甲状腺原氨酸（T3）水平降低后。T3降低心肌代谢和氧消耗，抑制血管扩张，还使磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶通路信号转导受阻，使内皮细胞一氧化氮产生减少，导致全身血管阻力增高，心输出量减少，加重心功能障碍[2]。FT3降低可使肌浆网Ca2＋-三磷酸腺苷（ATP）酶、磷酸化蛋白表达降低，使舒张末期细胞质中Ca2＋浓度升高，减少心脏收缩期Ca2＋转运，加重心肌收缩功能障碍，同时FT3调节血管平滑肌细胞内信号通路的能力减弱，使全身血管阻力增加，阻碍了心脏变力和变时作用[2]。FT3水平降低会加重心肌舒缩功能障碍，使心输出量减少[3]，促进心肌重构，最终导致房颤。

2 神经内分泌调节机制

肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活使内源性皮质激素合成释放增多，反射性抑制促甲状腺激素（TSH）分泌，线粒体脱碘酶活性下降，抑制T4向T3转化，导致FT3降低，血管紧张素Ⅱ及醛固酮水平升高，引起心肌纤维化及房颤[1,4-6]。研究发现FT3可以抑制神经内分泌系统，降低血浆去甲肾上腺素、N-末端脑钠肽前体和醛固酮水平[7-8]，心衰时醛固酮水平升高，导致FT3降低，引起心肌重构，诱发房颤。

心衰时交感神经系统激活，FT3水平下降使心脏对儿茶酚胺的敏感性和反应性降低。β1-肾上腺素能受体（AR）的基因多态性与心衰、房颤有关。有研究发现，心衰时β1-AR 和TH 受体密度均减少，TH 受体减少与心肌细胞β1-AR 表达的减少密切相关，功能衰竭心脏中β1-AR 表达水平降低，TH 受体活性降低可能在心衰时β1-AR 减少中发挥作用；TH 受体的改变也可能是心肌细胞减少耗氧量的一种防御机制，心脏AR 减少是心衰进展的特征，可导致交感神经系统对心衰的反应增强，体循环中儿茶酚胺水平的升高，可加强对肾上腺素能受体的刺激[9-10]。心衰时β3-AR 表达显著增加，β3-AR 对心肌有负性肌力作用，且参与心房重构，促进房颤的发生[11-12]，但FT3是否参与β3-AR 表达增加尚无明确结论。TH 与心脏神经内分泌系统相互调节可能由TH 的直接影响和心功能改变产生的间接影响介导。低T3综合征可能是适应性的过程，尽量减少能量消耗，但持续低T3是心衰患者发生房颤的危险因素。

3 细胞机制

3.1 细胞核外机制

心肌细胞内钙转运异常所致的钙稳态失衡是心衰时心肌舒缩功能障碍的主要原因。活性T3主要通过调节钙调控蛋白的基因转录水平和蛋白质表达水平参与维持心肌钙稳态，T3调控多个与心肌收缩功能密切相关的基因。心衰时钙稳态失衡常表现为低T3综合征，Ca2＋-ATP 酶转运能力降低，Na＋/Ca2＋交换减少，胞浆内的Ca2＋无法回收至肌浆网，导致心肌细胞内超载。Ca2＋进入成纤维细胞并调节成纤维细胞外信号相关激酶磷酸化，促进成纤维细胞增殖，引起心肌纤维化，加重心衰并诱发房颤[13]。

3.2 细胞核内机制

甲状腺激素受体α1（TRα1）是心脏中最常见的TH 受体亚型，T3通过结合TRα1 调节Na＋-K＋-ATP 酶、肌凝蛋白重链（MHC）-α、MHC-β 和肌浆网Ca2＋-ATP酶的表达，并通过下调磷酸蛋白、β1-AR、电压门控钾通道、腺苷酸环化酶和Na＋-Ca2＋交换器降低静息的胞质Ca2＋浓度，增强心脏的舒缩功能[2]。心衰时T3降低，过量的Ca2＋引起心肌纤维化，导致房颤的发生，促进心功能恶性发展。

4 氧化应激、线粒体障碍机制

氧化应激贯穿心衰的每一个阶段。过量的活性氧促进心肌纤维化，导致心脏重构，促进房颤发生[14-16]。FT3与线粒体蛋白水平上调有关，FT3促进抑癌基因p53表达介导线粒体保护作用，而且FT3可以直接或间接影响抗氧化状态。研究表明，TH 可以通过促进去乙酰化酶生成并增强其活性调控线粒体的形态和功能，也可以通过增加心肌线粒体DNA 水平增强心肌线粒体氧化呼吸酶活性、细胞色素水平和特定线粒体磷脂（特别是心磷脂）水平实现心肌保护作用[17]。此外，FT3可以调控心肌线粒体DNA 和蛋白质的更新，影响线粒体的更新[18]，进而影响心肌ATP 的合成与周转[19]。另一方面TH 可以增加氧化磷酸化，产生活性氧破坏线粒体[20]，这可能与维持线粒体活性及周转相关，具体机制目前尚不清楚。心衰时FT3降低引起线粒体功能障碍，导致氧化和抗氧化的不平衡，加重了心衰患者心肌重构，进而诱生房颤[20-21]。

5 炎性因子机制

心衰患者血清炎性因子水平较健康人显著升高，且升高程度与心功能受损程度呈正相关，炎性因子会促进心肌重构，导致房颤，加快心功能障碍的进展。心衰患者多伴有T3降低，通常白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）和C 反应蛋白（CRP）水平的升高，且与FT3水平负相关[8]。IL-6 和TNF 能够抑制脱碘酶的表达，导致T4向T3的转换减少，活性T3的产生减少，且IL-6 水平升高可促进左房内径的增加[8,21-22]，进而导致房颤；TNF 还可以通过调节连接蛋白40 的活性影响缝隙连接并缩短心房肌细胞有效不应期。此外，心衰时CRP 升高也是导致心肌纤维化及房颤的原因[22]。FT3水平和炎性反应之间关系密切，相互影响，促进心脏结构和功能障碍及房颤的发生。

循环TSH 水平的变化较迅速，TSH 可通过刺激TH 的释放促进心肌细胞存活，调控心肌能量代谢，增强心肌收缩力，保护心肌细胞形态，调控心肌胶原生成和心脏室壁结构，调节心肌重构过程。TSH 水平与炎性因子、血管舒张功能及心脏代谢密切相关[23]。心衰时IL-6 和TNF 会抑制TSH 的分泌，且TNF 可能抑制IL-6 介导的下丘脑-垂体轴[24-25]，具体的机制目前尚不清楚。心衰时炎性因子通过降低TSH 水平参与心肌重构，促进房颤发生，加重心功能障碍。因此TSH 有望成为判断心衰合并房颤患者的病情的敏感指标，但TSH 水平是否能成为评估早期患者预后的敏感指标有待于更深一步的探究。