炎性肠病相关骨质疏松的影像学研究进展

王淑玲 汤光宇 诸静其

炎性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD）。骨质疏松症（osteoporosis,OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏以及易发生脆性骨折为特征的全身性骨病。已有研究[1-3]表明IBD病人伴骨量减少和OP的患病率分别为22%～77%和7%～50%，而且IBD病人较正常人发生骨质疏松性骨折（osteoporosis fracture,OPF）的风险增加约32%。IBD相关OP及其导致的OPF已被证实与高的活动受限率、高致残率和高死亡率密切相关，可进一步严重影响IBD病人生活质量及寿命。本文就IBD相关OP的发病机制、影像学研究进展及临床应用价值予以综述。

1 IBD相关OP的发病机制

IBD相关OP是环境、基因、免疫系统和微生物群之间复杂相互作用的结果，主要的潜在机制包括以下4方面：①营养吸收失调。IBD病人常由于摄入量减少、营养吸收障碍以及腹泻等各种原因导致体内矿物质和维生素不足。血清中钙磷水平降低会导致骨骼释放钙磷代偿，从而刺激骨吸收或抑制骨形成；维生素C缺乏可通过影响胶原蛋白的合成与成熟、骨与软骨细胞的形成和分化，以及下调对氧化应激介质的抑制作用等途径导致骨密度（bone mineral density,BMD）下降[4]。②遗传基因变异。在对同时参与抗炎和骨代谢的蛋白、激素及增殖因子等的候选基因的研究中发现，编码骨保护素（osteoprotegerin,OPG）的TNFRSF11B基因的TT基因型，仅在CD病人中与OPG降低相关；而在UC病人中，该基因型具有保护作用[5]。最近一项研究[6]对IBD和BMD水平的相关关系进行了孟德尔随机化遗传预测分析发现，UC与全身、前臂BMD水平呈负相关，而CD仅与股骨颈BMD存在负相关关系。③免疫反应失衡。在IBD病人中，白细胞介素17（interleukin,IL-17）可通过促进成骨细胞分泌核因子-κβ受体活化因子配体（receptor-activator of nuclear factor kappa betaligand,RANKL）进而激活破骨细胞前体促使破骨细胞生成增加。有文献[7]报道在CD的炎症组织中积聚了产生IL-17的同源淋巴样细胞，而在UC中却未发现相应现象。IL-4和IL-10可诱导成骨细胞产生OPG，从而抑制破骨细胞活性。也有研究[8]发现IL-4、IL-10在UC和CD中同样存在异质性。因此，UC和CD导致OP的免疫机制可能存在差异性。④肠道菌群易位。肠道菌群可以通过细菌易位或微生物的分子模式（microbial-associated molecular patterns,MAMP）易位影响远处器官。IBD病人肠道通透性增加，会使更多细菌或MAMP穿过内皮屏障释放到体循环中，目前已知MAMP能通过刺激成骨细胞上的先天性免疫受体（例如Toll样受体4）使其分泌RANKL促进破骨细胞的生成[9]。

2 IBD相关OP的影像学评估方法

2.1 双能X线吸收测量仪（d ual X-ray absorptiometry,DXA）DXA是诊断OP的金标准，也是目前评估IBD相关OP最常用的方法。根据2016年关于IBD肠道外表现的首个欧洲循证共识[10]，IBD成年病人OP的诊断仍推荐采用DXA评估的T分数<-2.5；而儿童的BMD与骨折风险之间的关系尚不明确，建议参考Z分数≤-2.0。DXA相较于其他成像技术具有较低的辐射剂量及较高的准确性和易用性，但因其是二维成像，故易受肥胖、脊柱退行性疾病以及主动脉钙化的影响，所测定的BMD仅反映70%的骨强度[11]。

DXA骨小梁评分（trabecular bone score,TBS）是BMD评估骨骼健康的补充方法，与DXA所测得的面积骨密度（area bone mineral density,aBMD）联合能够更精准地评估脆性骨折的风险。TBS是一种纹理指标，用于评估腰椎DXA影像中的像素灰度级变化，可提供与骨小梁数目及密度等3D骨骼特征有关的骨微结构定量信息，TBS越高，代表骨微结构越坚固，抗断裂能力越强[12]。

除TBS以外，DXA图像纹理分析还包括分形分析、相关长度分析[13-14]。目前已有大量报道提示DXA图像纹理与骨微结构特征之间有很强的相关性，如Xiao等[11]使用深度学习技术模拟DXA图像也指出，DXA图像纹理分析具有预测骨微结构特征的潜力，但是从DXA图像中提取微观结构信息所使用的图像处理技术还有待于进一步探索。

2.2 CT

2.2.1 机会性腹部CT筛查 利用IBD病人的腹部CT影像测量椎体CT值实现机会性筛查OP，是一种切实可行的影像方法。Pickhardt等[15]应用腹部CT平扫影像回顾性分析了约2 000例IBD病人的L1椎体CT值，结果显示DXA定义的OP病人L1椎体的CT值均显著降低，L1椎体CT值阈值为110 HU时区分OP与非OP的特异度超过90%。在缺少测定骨量设备的情况下，采用常规腹部CT测量腰椎CT值是机会性筛查OP的便捷方式，但由于不同厂商生产的CT机型及其扫描参数不同，获得的骨组织CT值存在一定差异，使机会性腹部CT筛查OP的推广应用受到限制。

2.2.2 定量C T（qu antitative computed tomography,QCT）QCT是目前临床上量化IBD相关OP骨量最准确的方法。其骨量测定是利用CT影像结合数据分析软件实现的，测量最多的部位是腰椎。一项调查QCT和DXA对OP诊断差异的研究发现，DXA的OP检出率为10.9%，QCT的OP检出率为45.1%[16]。由于QCT测量的是体积骨密度（vo lumetric bone mineral density,vBM D），可以规避二维DXA成像的局限性，同时依靠体模和后处理软件能规避常规腹部CT测定腰椎CT值带来的各种偏差，能够精确测量腰椎BMD，但辐射剂量和软硬件配置可能成为QCT广泛推广的瓶颈问题。

2.2.3 高分辨外周定量CT（high-resolution peripheral quantitative CT,HR-pQCT） 骨强度不仅取决于骨量而且取决于骨质量，如松质骨和皮质骨的微结构。HR-pQCT可以通过测量松质骨和皮质骨的几何参数对骨微结构进行微米级别的评估，被视为虚拟的骨活检。Haschka等[1]应用HR-pQCT研究发现，与健康对照组相比，IBD病人的总BMD以及皮质骨和小梁骨BMD均显著降低且以皮质BMD降低尤著，几何和微观结构分析显示，皮质面积和皮质厚度显著降低，但皮质孔隙率、孔体积、孔径没有差异。Ward等[17]应用HR-pQCT评估年龄为7.0～17.7岁新诊断为CD病人的胫骨骨质量，发现干骺端的小梁骨vBMD减少伴骨干的髓腔增宽和皮质骨变薄。但HR-pQCT设备不普遍，辐射剂量较大且检查部位受限于长骨，因此无法对OP最相关的部位（腰椎、股骨近端）进行成像，这在一定程度上限制了HR-pQCT的临床应用。

2.2.4 生物力学CT（biomechanical CT,BC T） BCT是一种基于薄层CT影像的分析技术，该技术在提供髋部或脊柱BMD的同时，能够通过有限元分析技术模拟骨折状态进行虚拟应力测试，评估模拟侧向受力时股骨近端的抗断裂强度，从而无创性估计总体骨强度。Weber等[18]利用IBD病人的小肠增强CT影像进行BCT分析评估股骨的骨强度，结果显示通过BCT分析确定为髋部骨折高风险的病人数量是DXA分析结果的2倍。BCT分析可使骨骼更标准化地定向虚拟骨折状态，获取定量力学数据，有助于精准判断骨强度预测OPF，但该技术后处理非常耗时，限制了其临床常规使用。

2.3 MRI

2.3.11H-MR波谱（1H-MRS）1H-MRS是无创性监测活体内某一特定组织区域化学成分的检查技术，也是目前量化骨髓脂肪的主要影像学方法。1HMRS量化骨髓脂肪最常用的参数是脂肪分数（fat fraction,FF）。有研究者[19]利用1H-MRS通过测量骨髓FF研究骨髓脂肪含量，发现卵巢切除术后的动物模型和绝经后妇女的BMD与骨髓FF均呈负相关。1H-MRS因其无创性和无辐射的活体量化优势成为目前监测OP骨髓脂肪组织的理想工具。但1H-MRS存在检查费用相对昂贵、对场强要求较高以及扫描与后处理时间较长的问题，导致无法常规开展评估。

2.3.2 超短回波时间（ultrashort echo time,UTE）-MRI UTE-MRI是目前唯一能够对皮质骨进行直接成像和量化的成像技术。由于骨骼的表观横向弛豫时间（T2*）非常短，导致常规MRI无法检测到皮质骨信号。UTE的回波时间比传统序列的回波时间短100～1 000倍，可以分别监测与骨基质紧密结合的结合水（bound water,BW）以及在骨骼孔隙中自由移动的孔隙水（p ore water,P W），通过提取PW的信号能直接定量皮质骨孔隙度，其主要参数为孔隙度指数（porosity index,PI）[20]。Jones等[21]的UTE-MRI研究显示PI与人尸体股骨的全骨硬度和BMD呈高度负相关（r=-0.82），表明PI是衡量骨强度的重要标志物。Haschka等[1]应用HR-pQCT研究发现，IBD组的桡骨远端皮质BMD较对照组显著降低，但2组间PI并没有差异，这可能与测量的部位有关。Chen等[22]认为胫骨皮质骨PI不能替代股骨颈来评估骨质量，因此有待更多研究进一步证实。目前开发的UTE-MRI相关序列有量化BW和PW的UTE反转恢复序列、量化胶原骨架质子的UTE磁化转移序列以及评估骨矿物质的UTE定量磁化图等。

2.4 定量超声（quantitative ultrasound,QUS） QUS是评估IBD相关OP最便捷、安全的方法。跟骨是目前唯一公认的QUS测量部位。QUS通常有声速[SOS（m/s），即所研究身体部位的长度除以声波的传播时间]，和宽带超声衰减[BUA（dB/MHz），即声音信号的衰减与其频率之间的斜率]2个参数。SOS与BMD相关，BUA与生物力学参数相关[23]。Turk等[24]研究显示QUS诊断IBD病人低骨量（包括骨量减少和OP）的敏感度和特异度分别为93%和63%。Fries等[25]在同一天对IBD病人进行右跟骨QUS和腰椎DXA的测定，结果显示当IBD病人的跟骨BUA的阈值取80 dB/MHz时，可以准确预测74%的OP。QUS信借无辐射、可重复、费用低、操作简便等优势，为中小型医院初步筛查OP提供了可能。但肌骨超声易受操作者经验影响，并且在骨量减少和OP之间的鉴别能力较低，能否在临床广泛推广尚存争议。

3 IBD相关OP影像学评估方法的临床应用

3.1 IBD相关骨质变化的诊疗

3.1.1 疾病的异质性 原发性OP的BMD与骨髓FF呈负相关[19]。而Bastos等[26]应用DXA和1H-MRS评估长期未使用类固醇的缓解期IBD病人（包括CD和UC），CD、UC组的BMD显著低于健康对照组，但3组间FF差异无统计学意义。由此可见，IBD相关OP骨髓脂肪的变化与原发性OP可能存在一定程度的差异。Krela-Kaz‘mierczak等[27]对UC和CD病人进行DXA评估发现，尽管IBD女性病人的腰椎（L2-L4）和股骨颈的T分数均较低，但患有CD的女性病人BMD下降更显著；同时评估雌激素受体基因（ESR1）多态性对骨骼参数的影响，发现c.454-397T和c.454-351A等位基因与CD女性的骨密度参数降低相关，使其成为潜在的分子标志物，从而早期识别OP风险增加的病人。Rebello等[28]应用腹部CT机会性筛查IBD相关OP，结果发现CD病人中OP的发生率高于UC病人。Haschka等[1]应用HR-pQCT评估IBD病人的骨微观结构和骨量，发现CD比UC病人显示出更严重的骨小梁骨量及骨小梁厚度的降低。也有应用DXA的相关研究[29]发现新诊断的CD病人骨量降低，但UC病人骨量正常。这些异质性的维度为IBD病人分层提供策略，支持IBD临床实践转向个性化医学。

3.1.2 疾病的持续时间及严重程度 Bryant等[30]应用DXA对IBD病人的BMD进行0、12、24个月的随访监测，结果发现IBD持续时间与腰椎T分数呈负相关。Turk等[24]应用QUS对IBD病人的跟骨、L1-L4及全髋关节进行骨状态评估，同样发现QUS测量值与疾病持续时间呈负相关。Fries等[25]在同一天对IBD病人进行右跟骨QUS和腰椎DXA的测定，研究显示，尽管同样发现跟骨QUS与腰椎DXA参数之间存在显著正相关，但不随年龄或疾病持续时间而变化，这与上述2项研究结果不同，可能与测量方式及测量部位不同有关。Krajcovicova等[31]研究发现，与无管腔异常的CD病人相比，管腔狭窄或伴有肠瘘的CD病人TBS显著降低，首次提出CD病人的骨质量而不是骨密度，与CD的严重程度相关。综上，IBD相关OP的发生对IBD的持续时间及严重程度具有提示作用。

3.1.3 治疗药物的选择 UC和CD的治疗在很大程度上取决于疾病的严重程度和肠外表现。接受类固醇治疗的IBD病人的BMD评估至关重要，预期使用类固醇的时间超过3个月时，则应加入钙补充剂和双膦酸盐。但有应用DXA的相关研究表明，在既往没有接受类固醇治疗的情况下，新诊断的CD病人中已经存在低BMD，提示对未使用类固醇治疗的IBD病人也应考虑进行BMD的监测及干预。Masip等[32]应用DXA测量L1-4的BMD发现约5.2%的IBD患儿在疾病开始时已经存在低BMD，认为IBD患儿在诊断时必须考虑早期评估骨密度以及钙和维生素D的补充。Krajcovicova等[33]通过DXA监测不同药物治疗IBD病人发现，抗TNFα和硫唑嘌呤联合治疗可使BMD每年提高约3%，表明免疫抑制药物的选择有望实现缓解IBD肠道炎症及改善骨量的双重目标。

3.2 IBD相关OP的诊疗 IBD相关OP的早期诊断和及时治疗是提高疗效和改善预后的关键。一项通过BCT测量IBD病人骨折风险的回顾性研究[34]发现，高龄（55岁）是骨强度异常的重要预测因素。Turk等[24]研究发现IBD病人较健康对照组所有的QUS测量值均显著较低。Lima等[35]应用DXA测量18～60岁IBD病人的BMD，显示骨量减少的发生率约为40%，OP的发生率约为7%。霍等[36]针对0～14岁IBD患儿进行了QCT研究，结果显示IBD患儿的BMD低于正常人群（165.49 g/cm2和189.65 g/cm2），且7～12岁IBD患儿的平均BMD最低[（159.9±15.32）g/cm2]，因此提出应监测所有IBD患儿BMD的建议。Schüle等[37]应用DXA研究显示，IBD组的骨折风险较健康对照组增加了40%～60%，并进一步指出IBD相关OP病人接受双膦酸盐治疗可以在3年内将脊柱和髋部骨折的发生率降低33%～50%，表明QCT可为IBD相关OP的疗效评估提供重要参考。IBD肠外表现欧洲循证共识根据DXA测量结果指出，成人aBMD T评分<-1.5时应接受钙和维生素D治疗；儿童应在考量骨折危险因素（例如低体质量、IBD活动度、药物治疗）后确定其治疗需求[10]。一项应用DXA调查IBD病人生活方式与OP相关性的研究[38]显示，体力活动与IBD组OP的低发病率有关，在摄入咖啡、饮酒或吸烟方面，IBD组与健康对照组的BMD无显著差异，因此建议应向IBD病人推荐个体化且适度的体力活动作为行为治疗的基本要素。

4 小结与展望

在IBD相关OP的影像学评估中，DXA和QCT是当前诊断和监测骨量的主要方法，DXA-TBS是对骨结构评估的有益补充，机会性腹部CT及BCT可不依赖QCT对骨量、骨结构以及骨强度进行评估，1H-MRS和UTE-MRI可从松质骨脂肪、皮质骨孔隙角度进行评估，QUS可反映骨量和骨强度。因此，应根据IBD病人实际情况，在基于DXA或QCT的基础上合理选择其他影像学检查方法综合反映骨量和骨质量，将有助于IBD相关OP的早期诊断、进展监测以及疗效随访，有助于IBD疾病本身的临床分层、治疗选择及预后改善。相信随着影像设备以及软硬件的不断升级和完善，结合人工智能技术，评估IBD相关OP的影像技术将向辐射少、智能化以及全面评估方向发展。