动脉粥样硬化多种族研究（MESA)：开创亚临床动脉粥样硬化无创评估新时代

左蕊 张龙江

动脉粥样硬化多种族研究（multi-ethnic study of atherosclerosis，MES A）由美国国家心肺和血液研究所发起，2000年开始实施，通过调查45～84岁人群亚临床心血管病的患病率、危险因素和疾病进展[1]，以进一步了解动脉粥样硬化和其他心血管病的发病机制，同时提供心血管病早期、准确、可量化的测量方法，并对其进行定性研究，从而对心血管病的自然进程进行干预。MESA自启动至今已21年，为全球心血管病病人的管理提供了指导，为公共卫生政策、人群筛查和临床决策提供了新手段，开创了无创性评估亚临床动脉粥样硬化负荷及其进展的新时代。本文主要介绍MESA的由来、研究目的、研究设计，总结MESA对心血管医学的贡献以及未来的发展方向。

1 MESA的研究设计

MESA是一项前瞻性队列研究。MESA最初的研究设计包括6 500名受试者，男女比例相等，年龄在45～84岁之间，包括来自美国6个社区的4个种族群体，基线检查时受检者均无临床心血管病。其中，38%的受检者为白人，28%为非裔美国人，23%为西班牙裔，11%为亚裔（主要是华裔）。自2000年以来MESA已经完成了6次检查。MESA的基线检查于2000年7月开始，为期24个月，是历次检查中最全面的一次。基线检查包括：①通过问卷收集信息，记录参与者的联系方式、人口统计学数据、吸烟情况、被动吸烟情况、是否饮酒、当地医疗条件、享有的医疗服务、心血管病家族史、生育史（女性）以及目前使用的处方药和非处方药。②采用体力活动调查表（改编自跨文化活动参与研究）评估体力；利用食物频率调查表（改编自胰岛素抵抗动脉硬化研究方案）记录基线日常饮食；测量身高、体质量、腰围和臀围；使用自动示波血压计测量血压。③采用CT测量冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）；心脏MR（cardiovascular MR，CMR）测量心室容量和功能；超声检查测量肱动脉血管舒张程度、颈动脉内膜-中膜厚度（carotid intima-media thickness,cIMT）和颈动脉的扩张性；使用踝和肱动脉血压检查外周血管病；使用心电图检查心电异常。④评估微量白蛋白尿、心血管病风险因素、社会人口因素、生活习惯和社会心理因素。⑤储存血液样本用于嵌套病例对照研究，提取受测者DNA进行遗传学研究。⑥重复测量亚临床疾病指标和风险因素，以记录进展情况。对受检者进行为期8年的随访，以确定和记录心血管病事件。第2次检查为2002年7月—2004年1月，第3次随访检查为2004年1月—2005年7月，这2次检查包括重复基线测量指标并增加了新的测量指标。第4次检查时间为2005年7月—2007年7月。第3次和第4次检查的内容在评估前2次测试结果后确定，在第4次检查后又增加了2次检查，检查时间分别为2010年4月—2012年1月、2016年9月—2018年4月。MESA研究中不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）主要通过调研死亡证明、医疗记录、尸检报告和随访参与者（包括参与者的医生、亲属或朋友）获得。记录因冠心病、周围血管疾病、充血性心力衰竭、脑血管病等住院情况。对新诊断的心绞痛、跛行或充血性心力衰竭筛查阳性者会进行适当的问卷调查。

2 代表性研究成果

MESA系列研究至今已发表了众多重要研究成果，截至2021年1月，以“MESA”为检索词可检出2 189篇论文，被引用50 653次（不包括自引），每篇文章平均引用26次[1]。MESA的研究数据也被纳入了许多大型国际研究，包括新兴风险因素联合体[2]、基因组流行病学心脏和衰老研究队列[3]、心衰亚型国际联合体[4]等队列研究。MESA对新心血管病预防指南也产生了非常大的影响，2019年版美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（A merican Heart Association，AH A）的预防指南共纳入了17篇MESA文章，占纳入预防指南中高脂血症部分的9%、风险评估部分的13%。以下介绍MESA在心血管研究方面最重要的部分研究成果。

2.1 亚临床动脉粥样硬化及进展是临床动脉粥样硬化心血管事件的前兆 在Framingham心脏研究[5]的基础上，MESA的早期研究确定了传统危险因素、亚临床疾病和亚临床疾病进展之间的密切关系。例如，2007年Kronmal等[6]发表的论文分析了5 756名参与者约2年的随访结果，发现大多数传统心血管风险因素与CAC的发生和进展有关，这些传统风险因素包括年龄、男性、白人、高血压、较高的体质量指数、糖尿病和心脏病家族史。某些因素只与CAC的发生有关，而与其进展无关，如低密度和高密度脂蛋白、胆固醇和肌酐。糖尿病是CAC进展中风险最高的因素，尤其糖尿病与黑人的CAC进展关系最强，与西班牙裔的关系最弱，与白人和华裔的关系居中。该研究证明了标准的传统风险因素可预测CAC的发生和进展。此后，MESA研究还将亚临床心血管病与动脉粥样硬化心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）联系起来，进一步证明CAC进展是MACE的重要预测因素[7]，为临床风险评估的方式转变奠定了基础。

2.2 CAC作为亚临床动脉粥样硬化风险预测的重要指标 2008年之前的研究仅证明CAC是白种人MACE的风险因素，Detrano等[8]基于MESA的研究提供了CAC能否预测其他种族冠心病的证据。该研究发现，与CAC积分为0者相比，CAC积分为101～300者MACE风险增加了7.73倍，而CAC积分>300者风险增加了9.67倍。该研究结果表明，在不同种族群体中，CAC积分都是发生MACE的强有力的预测因子。然而，在当时的实际临床实践中，CAC积分并未作为预测MACE首选的评估方式，cIMT测量比CAC积分更常用。Folsom等[9]进一步评估了cIMT和CAC预测MACE的价值，对MESA研究中的6 698名受试者进行5.3年的随访，期间共发生222起MACE，在调整其他因素后，发现对数转换后的CAC积分水平每增加一个标准差，MACE风险增加2.1倍；而cIMT每增加一个标准差，MACE风险增加1.3倍；对于冠心病而言，CAC积分每增加一个标准差的危险比是2.5倍，cIMT的对应值是1.2倍。研究表明，对于45～84岁美国成年人，CAC积分比cIMT能更好地预测未来的MACE。

2.3 CAC积分对MACE低风险个体的识别及治疗指导 在20世纪初的人口老龄化、慢性病发病率上升和多药联用的背景下，准确识别无需预防性药物治疗而风险极低的个体非常重要，有利于减少过度医疗，改善医疗决策。通过CAC积分可识别低风险病人，且CAC积分在所有负性风险标志物中效能最强。Budoff等[10]研究了极低CAC（积分≤10）或无CAC（积分=0）与冠心病的相关性，该研究纳入3 923例受试者，其中3 415例受试者无CAC，508例受试者CAC积分极低，在中位4.1年的随访时间内，3 415例无CAC的受试者共发生了17例冠心病事件，其中含硬性冠心病事件（包括心肌梗死或心源性死亡）10例；508例极低CAC的受试者共发生了11例冠心病事件，硬性冠心病事件占6例；极低CAC人群比无CAC的人群患病风险几乎增加了3倍。这表明极低CAC的人群是一个特殊的风险群体。另外，吸烟和糖尿病与无CAC的人群发生硬性冠心病事件的相对风险增高密切相关。Joshi等[11]研究了无CAC和极低CAC病人的10年预后价值，发现无CAC的受检者MACE发生率为2.9/（1 000人·年），而极低CAC组的相应事件发生率为5.4/（1 000人·年）。这些结果表明极低CAC的人群发生MACE的风险几乎是无CAC的2倍，进一步证实了Budoff等[10]的结果。在无CAC的参与者中，年龄、吸烟和高血压可预测MACE，但是其MACE的发生率极低，在该人群中，改变生活方式、戒烟和控制血压是进一步降低该人群风险的首要任务。2016年，Blaha等[12]使用MESA数据对13种负性风险标志物进行了比较，发现与其他负性风险标志物[如缺乏家族史、无代谢综合征、健康饮食和低高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）]相比，无CAC在所有负性风险标志物中效能最强。在预防性治疗方面，CAC有助于医生做出最合理的决定，对临床治疗和公共健康影响巨大。

MESA研究证实CAC积分有助于指导个性化的他汀药物治疗。2011年，Blaha等[13]研究CAC积分能否对符合瑞舒伐他汀干预试验（An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,JUPITER）研究条件的人群进行风险分层，并比较了hsCRP与CAC在风险预测方面的价值。研究根据CAC积分（0、0～100、>100分）将受试者分为3个亚组，该研究中的71例冠心病事件有48例为硬性冠心病事件，118例心血管事件有79例（67%）为MACE，结果显示在无CAC的受试者中MACE发生率较低，CAC积分为1～100的MACE发生率中等，而CAC积分>100的MACE发生率高。由此可见，CAC积分可进一步对符合JUPITER研究标准的病人进行风险分层，并可用于预测从治疗中获得最大和最小净收益的病人。2014年，Martin等[14]基于MESA阐明了血脂异常、CAC和MACE之间的关系，即在血脂异常时，CAC积分≥100的人群MACE发生率高[≥20起/（1 000人·年）]，而当无CAC时MACE发生率相对较低。该研究发现无论血脂异常程度如何，CAC积分都能对心血管病进行风险分层。总之，在成本有限的医疗系统中不仅要考虑血脂异常，更要考虑CAC积分来筛选绝对风险最高的病人以指导使用他汀类药物。总之，这些结果对提高一级预防中他汀类药物使用的效率和效益有重要意义。

基于CAC积分还能更好地指导心血管病的预防。Peng等[15]分析了CAC积分≥1 000与心血管病、非血管病和死亡的关系，与CAC积分为0和CAC积分为400～999者相比，CAC积分≥1 000者的心血管病、冠心病、MACE和死亡的风险分别会增加4.71/1.65、7.57/1.66、4.86/1.51和1.94/1.34倍；CAC积分≥1 000与CAC积分<1 000的人群相比，前者MACE和死亡的发生率要高得多，近乎与稳定治疗的二级预防人群相似。因此，今后的指南在指导预防性药物治疗时，应考虑在一级和二级预防病人之间采用更明确的分层，使一级预防中CAC积分≥1 000的人群得到合理的划分和治疗。Cainzos-Achirica等[16]发现，在患有糖尿病的一级预防人群中，CAC积分>100的病人更有可能从治疗药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂中快速获益。这些数据作为针对高风险病人（即CAC积分>100）的一级预防的参考，将为更有效地使用昂贵药物提供循证依据。

2.4 心血管风险评分 准确的心血管病风险评估对于平衡一级预防中的风险和效益至关重要。2013年，AHA/ACC指南介绍了新的风险评分系统，并模拟了白人和黑人、男性和女性的10年ASCVD的总风险。DeFilippis等[17-18]的研究发现新的评分系统将患病风险高估了25%～115%，其中老年人、男性、糖尿病病人以及接受抗高血压药/阿司匹林治疗的病人尤甚。对此，MESA发布了第一个风险评分，即MESA冠心病风险评分[19]，这是首个纳入CAC的心血管风险评分系统。该评分系统利用CAC积分和传统风险因素估计了10年的MACE风险，并将加入CAC之前和之后的风险评分进行了对比，使受检者明确认识到CAC积分对最终风险估计的影响。上述发现也在其他队列研究中得到了验证[20-22]。这些研究结果可帮助临床优化治疗方案，如在一级预防中使用他汀或阿司匹林进行干预治疗。

2.5 亚临床心血管病种族和性别特异性研究 在MESA研究开展之前，已有研究[23]表明美国白人的CAC积分普遍高于黑人，但一直没有对美国少数民族CAC积分的大规模研究。2005年一项MESA研究[24]进行了CAC种族差异的研究，结果显示，与白人相比，黑人出现CAC的相对风险为0.78，西班牙裔为0.85，而华裔为0.92。在CAC积分>0的人中，白人的CAC积分最高，其次是华裔、西班牙裔和黑人。该研究表明，黑人和西班牙裔比白人的CAC发生率低得多，而华裔的CAC发生率略低于白人。在CAC积分>0的人群中，钙化程度也有类似上述种族差异的模式。然而，传统危险因素给ASCVD事件带来的影响在种族之间没有差异，表明危险因素对ASCVD的影响与种族无关。

MESA研究证明了激素水平对CAC进展的影响。Subramanya等[25]评估女性性激素水平是否与CAC的进展有关，将2 759名绝经后妇女作为研究对象，发现有较高游离睾酮的女性CAC进展更快，而性激素结合蛋白水平较高的女性风险进展较低。也就是说，游离睾酮高且性激素结合蛋白低的女性心血管疾病风险最高。这项研究提示CAC进展可能是绝经后女性雄激素增高与心血管病的一个中间步骤。

2.6 亚临床心肌病与心血管病之间的关系 尽管在20世纪70年代，Framingham研究[26-27]就开始探究左心室与心血管病的关系，并发现左室质量增加是心血管病的独立预测因素，但之前从未在大型临床研究使用CMR预测心血管病。2008年，Bluemke等[28]评估了CMR测量的左室质量和容积与心血管病的关系。该研究共观察到216起MACE，左室质量/容积（向心性重塑）与冠心病和卒中发生率增加呈正相关[冠心病风险比（hazard ratio，HR）为2.1；卒中HR为4.2]。心力衰竭与左室质量/容积无关，单独的左室质量增加与心力衰竭发生率升高关联最强。总之，该研究表明CMR测量的左室舒张末期容积和质量与心血管病密切相关，在15年随访中，左室质量和心血管病的相关性也一直很强。

右心室形态和功能是影响心肺疾病的重要因素。Chahal等[29]使用CMR测量了45～84岁参与者的右室质量和容积，并根据体质量指数将其分为3类：瘦（≤24.9 kg/m2）、超标（25～29.9 kg/m2）和肥胖（≥30 kg/m2）。在调整了人口统计学、身高、教育因素后，体质量超标和肥胖人群比体瘦的人群有更大的右房、右室质量（分别大6%和9%）；更大的右房、右室舒张末期容积（分别大8%和18%）；更低的右房、右室射血分数（低1%）。在调整了各自的左室参数后，超重和肥胖与右房室形态的差异仍独立相关，而这种关联可能与右室后负荷增加、血容量增加、激素或肥胖相关心肌有关。

2.7 亚临床肺病和空气污染与亚临床心血管病的关联 MESA在确定亚临床肺病和亚临床心血管病之间的联系方面也发挥了重要作用[30]。Barr等[31]评估了气流阻塞[用FEV1（forced expiratory volume in one second,第1秒用力呼气量）/FVC（forced vital capacity,用力肺活量）比值表示]和肺气肿与心脏结构、功能的关系发现，气流阻塞和肺气肿与cIMT增厚独立相关，肺气肿与踝肱指数下降相关，而气流阻塞和肺气肿均与CAC无关。该研究还评估了肺气肿和气流阻塞程度与左室结构和功能之间的关系，结果显示肺气肿每增加10%或FEV1/FVC比值每减少10%，左室舒张末期容积分别减少4.1、1.7 mL，搏出量减少2.7、1.5 mL，心输出量减少0.19、0.10 L/min。该研究证实肺气肿、气流阻塞与左室舒张末期容积、搏出量和心输出量呈线性相关。MESA研究还证实了长期接触直径＜2.5μm的细颗粒物（PM2.5）和空气污染物浓度与心血管风险的相关。Kaufman等[32]的研究结果显示，PM2.5每增加5μg/m2，CAC积分增加4.1/年；氮氧化物每增加40/1010，CAC积分增加4.8/年；而cIMT的变化与污染物接触无关。Krishnan等[33]也证实长期接触PM2.5与血管内皮功能下降显著相关。这些研究为探究长期处于空气污染物环境与冠心病进展的关系提供了重要论据，并可以解释空气污染与心血管病和死亡的关系。

2.8 大动脉瓣膜疾病 主动脉瓣钙化是心血管病风险增加的标志物。MESA研究证明传统的危险因素可以预测主动脉瓣钙化的发生和进展。Katz等[34]的研究结果显示，代谢综合征和糖尿病与主动脉瓣钙化风险增加相关。Katz等[35]还探究了代谢综合征是否与新的主动脉瓣钙化出现或已有主动脉瓣钙化进展有关。该研究发现，在5 123名无主动脉瓣钙化的受试者中，代谢综合征或糖尿病的发生使主动脉瓣钙化的风险明显增加。此外，随着代谢综合征严重程度增加，发生主动脉瓣钙化的风险会增加；而代谢综合征和糖尿病都与主动脉瓣钙化的进展无关。因此，预防代谢综合征可能是防治主动脉瓣钙化发生的潜在靶点。

MESA还发现Lp（a）基因型是发生主动脉瓣狭窄的预测因子。Thanassoulis等[36]在一项全基因组关联研究中发现Lp（a）位点的单核苷酸变异与主动脉瓣钙化显著相关，且在其他欧洲白人、非洲裔美国人和西班牙裔美国人队列研究中均得到证实。此外，MESA在遗传流行病学中也做出了重要贡献，如提出了多基因风险评分、进行亚临床疾病的筛查等。

3 MESA未来研究方向

MESA正在进行的、未来要研究的内容还在不断细化和拓展。MESA制定了统一的标准诊断程序，可以系统地区分和报告心肌损伤的大小和不同类型，将所有疑似心肌损伤的临床事件归类为心肌梗死1-5型或急性非缺血性心肌损伤[37]，从而更好地预测、预防和管理所有可预防的心肌损伤事件的亚类型。

MESA特别注重人工智能的应用和发现。近年来人工智能申请方案开始急剧增长，可能会极大地改变MESA成像数据的采集、分析和结果。如DeFilippis等[37]测试了随机森林算法预测6种心血管疾病的能力，发现将机器学习与结果表型深度结合，可使预测的准确率提高。

MESA目前还在倡导使用新的生物标志物和新兴的成像技术评估亚临床心血管疾病。例如，MESA启动了新型冠状病毒肺炎相关研究项目，收集所有MESA参与者的诊断、症状和医疗数据，作为新型冠状病毒肺炎研究的一部分[39]。

MESA还在加强与其他队列的合作研究，参与跨队列协作研究，将MESA数据与其他17个队列结合起来，进一步提升现有国家卫生研究院/国家心肺研究所在心血管病研究中的地位。通过这些更大型的数据，可以对低频事件和疾病进行研究，并对常见病进行更具体的分型和研究。

4 总结

MESA在心血管医学研究中占据非常重要的地位。MESA揭示了亚临床心血管病患病率、进展风险以及种族、年龄和性别差异，补充完善了相关指南并进一步提高了预测和预防心血管病的能力，尤其是开发验证了CAC作为预测以及预防的主要影像手段。CAC积分在预测MACE上，不仅优于其他常用的检查方式，而且作为效能最强的负性风险标志物，能更准确地识别低风险病人，从而可对病人做出个性化的指导治疗。MESA还证明CAC积分可改善传统的心血管风险评分，优化治疗方案。此外，MESA还首次在大型临床研究使用CMR预测心血管病，通过CMR测量心脏大小和结构并探索其与心血管病之间的关系。MESA走过了21年的辉煌历程，无数研究者坚持不懈为全球心血管健康做出了卓越贡献。相信随着多元化、多方向研究的深入和拓展，MESA研究必将拥有令人期待的未来。