妊娠期母体肠道菌群与子代疾病相关性的研究进展

王瑜，詹佳梅，罗晓红

肠道菌群对于人体稳态及健康有着重要意义，其代表性衍生代谢物短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）是多种炎症和代谢过程的调节者[1-2]。近年研究表明，肠道菌群的失调在人类的疾病发病机制中起着关键的作用[3]。孕妇是特殊人群，研究显示肠道菌群对子代的一些疾病具有重要影响，而肠道菌群的改变与饮食、抗生素、环境和益生菌等有着密切联系。因此，重视孕妇的健康管理、维持孕妇肠道菌群的平衡是妊娠期保健中值得关注的课题。现对妊娠期母体肠道菌群与子代疾病相关性的研究进展进行综述。

1 妊娠期母体肠道菌群的变化

妊娠是胚胎和胎儿在母体内生长的过程，在妊娠过程中母体肠道菌群维持着动态平衡，这种状态是正常微生物群落与母体在妊娠的不同阶段相互作用的结果，参与营养、代谢和免疫等一系列生理性变化，进而满足母体随孕周增加的代谢需求及胎儿的生长发育需要[4]。妊娠早期的肠道菌群较妊娠前几乎没变化，优势菌群大部分为厚壁菌门的梭菌目。然而，在妊娠晚期孕妇的肠道菌群组成表现出细菌的低度多样性，以及具有抗炎作用的粪杆菌的丰度降低，而与机体慢性低度炎症相关的放线杆菌和蛋白质杆菌的丰度却增加。此外，有研究表明，孕酮会影响肠道菌群，且在妊娠晚期可促进双歧杆菌的生长。因此，妊娠晚期母体肠道菌群可表现出双歧杆菌的相对丰度增加[5]。

2 妊娠期母体肠道菌群与子代疾病的相关性

2.1 子代肥胖孕妇高脂/低纤维的饮食结构、孕妇肥胖等因素可导致肠道菌群紊乱，而肠道菌群紊乱与子代肥胖的发生关系密切。孕妇高脂饮食可导致妊娠晚期母体肠道中产SCFA 细菌属的相对丰度降低[6]。Guo 等[7]对雌鼠的研究中，观察到高脂饮食组雌鼠肠道菌群中拟杆菌门相对丰度低于正常饮食组雌鼠，且高脂饮食组雌鼠子代血清中总胆固醇、低密度脂蛋白水平高于正常饮食组的子代，而用益生菌干预高脂饮食组雌鼠的子代脂质水平降低。Gohir 等[8]对小鼠的研究显示，高脂饮食的小鼠肠道菌群和肠道适应发生了显著的变化，其中高脂饮食组小鼠的子代发生肥胖的风险增加。其可能的机制是高脂饮食改变了母体肠道菌群的组成，损害肠道屏障的完整性，导致母体循环脂多糖增加，最终可能导致胎盘血管化和胎儿肠道发育的改变[7]，从而导致子代肥胖的发生。

随着生活水平的日益提高以及对妊娠期营养不足的认识，妊娠期体质量增长过度的孕妇日益增多。王颖等[9]采用Shannon 多样性指数和Simpson 多样性指数估算孕妇肠道中微生物多样性（Shannon 值越大群落多样性越高，Simpson 值越大群落多样性越低），结果显示，与妊娠期体质量正常增长孕妇相比，妊娠期体质量增长过度孕妇的肠道菌群多样性显著降低（Shannon 多样性指数，3.44 vs.3.16；Simpson 多样性指数，0.09 vs.0.11，P＜0.05）。Gomez-Arango 等[10]利用16S rRNA 测序对妊娠期超重[体质量指数（BMI）25～30 kg/m2]和肥胖（BMI＞30 kg/m2）孕妇进行粪便菌群评估，发现超重孕妇与肥胖孕妇的肠道菌群组成不同，超重孕妇的微生物丰度和均匀度往往高于肥胖孕妇，其中超重孕妇柔壁菌（Tenericutes）的相对丰度较高，而肥胖孕妇放线菌门（Actinobacteria，主要是双歧杆菌科和红蝽菌科）、厚壁菌门（Firmicutes，主要是瘤胃球菌科）的相对丰度较高。该研究还发现胰岛素水平升高和存在胰岛素抵抗的孕妇其肠道放线菌门的相对丰度较高，而柔壁菌的相对丰度较低。Tun 等[11]研究了935 对母婴，发现超重或肥胖母亲生产的婴儿在1 岁时超重的可能性是正常体质量母亲生产婴儿的3 倍。由此可见，孕妇肥胖增加子代肥胖风险的可能机制是孕妇肥胖者肠道菌群发生紊乱，肠道菌群多样性降低，优势菌群丰度降低，其代谢产物SCFA 异常，进而促进炎性因子释放、表观修饰和增加肠道营养吸收能力等，导致其子代肠道菌群失调而发生肥胖[12]。

Kimura 等[13]对小鼠的研究中，让孕鼠分别在无特定病原体和无菌条件下繁殖，出生后的小鼠由母鼠在常规条件下喂养，结果发现在无菌条件下繁殖的小鼠的子代易出现肥胖和糖耐量异常加重的现象。但用SCFA 治疗无菌条件下孕鼠后，可以观察到其子代对肥胖有抵抗力。该实验还表明SCFA 能够从非无菌的母体穿过胎盘进入发育中的胚胎。这些研究结果揭示了母体肠道菌群紊乱导致子代肥胖发生的可能机制是：①丙酸盐刺激G 蛋白耦联受体41（G protein-coupled receptor 41，GPR41）可激活交感神经元，调节能量消耗，但肠道菌群紊乱的孕妇其肠道产生的丙酸盐较少，导致此神经通路作用减弱，从而出现能量消耗障碍，使子代发生肥胖。②在胚胎中，SCFA 不仅通过GPR41 信号调节交感神经系统的发育，还通过GPR43 信号调节胰岛素水平，SCFA-GPR41 和SCFA-GPR43 信号促进胰腺β 细胞、神经细胞和表达胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的肠内分泌细胞的发育，从而形成胚胎能量代谢，这个发育过程有助于维持子代出生后的能量平衡[13]，若母体肠道菌群发生紊乱则肠道产生的SCFA 水平不足，SCFA-GPR41 和SCFAGPR43 信号通路受阻，导致能量代谢不平衡，使子代发生肥胖。

2.2 子代过敏性疾病过敏性疾病包括特应性皮炎、食物过敏和过敏性哮喘等，其发生往往与免疫系统有关，研究表明妊娠期母体肠道菌群在促进胎儿免疫发育中起着重要作用[14-16]，孕妇肠道菌群失调可能会导致胎儿免疫系统发育障碍，使其在出生后易发生过敏性疾病。

饮食结构会影响肠道菌群的组成，肠道微生物的组成和功能多样性的减少可能与膳食纤维摄入量的减少有关[17]。高脂/低纤维的饮食结构会导致肠道厚壁菌门/拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例增加，肠道产SCFA 的浓度降低，而高纤维饮食则会使肠道SCFA 的浓度增加。SCFA 具有很强的抗炎作用，有研究表明肠道微生物产生的乙酸盐可以穿过胎盘，减轻子代的过敏反应[18]。此外，Thorburn 等[18]以高纤维/醋酸纤维食物喂养怀孕小鼠，发现可以抑制与人类哮喘和实验性变态反应性呼吸道疾病相关的基因在子代中的表达。膳食纤维还会影响肠道普雷沃菌的丰度。Vuillermin 等[19]研究显示，孕妇肠道携带普雷沃菌与子代发生食物过敏的风险降低有关，且在高纤维饮食孕妇中，肠道携带普雷沃菌丰度高的孕妇其子代发生过敏性疾病的风险最低。Mahdavinia 等[20]对83 例南非儿童的研究亦发现，肠道普雷沃菌相对丰度低的儿童特应性皮炎的发生率较高。目前的研究指出，妊娠期母体肠道携带普雷沃菌可降低子代过敏性疾病发生风险的可能机制是：普雷沃菌能够发酵膳食纤维而产生SCFA 和内毒素，这两种物质均可促进胎儿免疫耐受的形成，而影响以后的过敏结局[21-22]。

妊娠期母体使用抗生素治疗会影响其肠道菌群的组成，Alhasan 等[23]的研究指出母亲在妊娠期服用万古霉素会导致其肠道微生物组分的显著改变，其中以梭状芽胞杆菌减少为特征，肠道SCFA 浓度降低，其中以丁酸盐浓度降低最为显著。该研究表明孕妇服用万古霉素可增加子代哮喘的严重程度，并呈剂量依赖性。另有研究表明，自出生以来接受万古霉素治疗的小鼠补充丁酸盐及在成年小鼠哮喘致敏过程中补充丁酸盐均可预防气道炎症反应[24]以及严重哮喘的发生[25]。相关的机制可能是：丁酸盐起炎症调节剂的作用，通过叉头状转录因子3（forkhead box protein 3，Foxp3）对调节性T 细胞的诱导来抑制炎性辅助性T 细胞9（Th9），从而预防哮喘的发生[24]。因此对于妊娠期母体使用抗生素治疗要严格掌握指征。

目前关于子代过敏性疾病的发生与妊娠期母体肠道菌群关系的研究还比较少，相关机制尚不清楚，因此今后仍需大量相关的研究，以便进行健康宣教和制定干预措施来减少子代过敏性疾病的发生。

2.3 子代神经系统疾病哺乳动物神经系统迅速发育的关键时期是胎儿期和出生后早期，这两个阶段要求遗传与环境达到平衡。健康孕妇的肠道菌群为优势菌，肠道屏障具有完整性，可以防止机会致病菌定植，同时肠道菌群正常生理功能可支持中枢神经系统功能与肠道菌群之间的共生关系。孕妇肠道菌群失调则可激活炎症和免疫反应，致使炎性因子释放，影响胎儿神经系统的正常发育，引起胎儿出生后神经系统疾病的发生。妊娠期母体为了应对环境变化，如饮食、压力和感染等，其肠道菌群会发生一定的变化，相关研究还表明，母体肠道菌群的变化与子代神经系统功能及行为有关[26-27]。但是目前尚不清楚母体肠道菌群是否会在关键产前期和在不受环境影响的情况下影响子代的神经系统发育。

高脂饮食、妊娠期缺铁可导致妊娠期母体肠道菌群的改变，进而增加子代神经系统疾病发生的风险[28-29]。口服肠碱性磷酸酶（IAP）是一种内源性酶，可通过促进肠道优势菌群的生长、减轻炎症介质，加强肠道屏障来促进胃肠道稳态。Furlan Freguia 等[28]研究IAP 对高脂饮食诱导的母体肥胖的子代自闭症谱系障碍样综合征的作用发现，高脂饮食诱导的肥胖母亲的子代会出现社交缺陷，但是通过口服IAP 可以缓解其子代的这些症状。此外，有些肥胖小鼠的后代出现了异常的跳跃行为，但予以IAP 治疗后这些症状得以消失。可见妊娠期母体高脂饮食会导致其肠道菌群失调，使其子代易出现神经行为异常，但通过予以IAP 调节肠道菌群促使优势菌群的生长，可减少子代出现神经行为异常的风险。Hsieh 等[29]建立缺铁孕鼠模型研究其子代的认知行为，结果显示妊娠期缺铁小鼠肠道拟杆菌属和毛螺菌科的丰度较高，血浆乙酸盐浓度降低，其子代出现视空间障碍。因此妊娠期健康合理饮食对优化母体肠道菌群有重要的意义。

目前相关文献指出，孕妇肠道菌群失调影响子代神经系统疾病发生的主要机制是：①母体肠道菌群可能通过微生物学调控的代谢产物向发育中的大脑神经元传递信号，从而促进胎儿丘脑皮质轴突的发生[30]，若母体肠道菌群失调则产生的代谢产物不平衡，会导致胎儿丘脑皮质轴突发生异常，使胎儿出生后易发生神经系统疾病。②母体肠道菌群衍生的代谢物可能通过促进线粒体产生能量、染色质重塑、G 蛋白耦联受体发出信号等各种过程影响大脑发育，母体肠道菌群失调导致的代谢物产生异常则可能影响胎儿大脑的发育，从而使其出生后易发生神经行为异常等疾病。③妊娠期母体免疫激活，母体血浆中白细胞介素17α（IL-17α）升高，而IL-17α 的升高增加了子代行为异常和神经发育异常的发生[26，31]。IL-17α 水平的增加取决于肠道中Th17 的增殖以及分段丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的存在。

母体肠道菌群与子代神经系统疾病的关系是目前的研究热点，尽管目前大多数研究已证明了肠道菌群失调与子代行为等异常有密切关系，但其具体机制和干预措施还需要进一步探索。

3 结语

妊娠期母体的肠道菌群及其代谢产物可能对子代疾病的发生发展起着至关重要的作用。妊娠期母体高脂/低纤维饮食、肥胖、缺铁、抗生素使用和环境改变等因素将导致母体肠道菌群的失调，这将增加子代肥胖、过敏性疾病、神经系统疾病等疾病发生的风险。因此在未来的科研及临床工作中，应重视妊娠期母体肠道菌群的健康检测，适时干预调控，同时重视妊娠期对母体的健康宣教，指导孕妇健康饮食优化母体肠道菌群，以实现子代相关疾病的“初始干预”。