妊娠期原发免疫性血小板减少症

高月华，李洁，苏婧，孙艳，李增彦

免疫性血小板减少症可分为原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）和继发免疫性血小板减少症。ITP 曾被称为“特发性血小板减少性紫癜”（idiopathic thrombocytopenia purpura），但临床上多数患者仅表现为血小板减少，并无出血症状，故国际工作组于2007 年建议将“紫癜（purpura）”去掉，同时为了突出本病的免疫失调基础，提出用“免疫性（immune）”取代“特发性（idiopathic）”，称之为“原发免疫性血小板减少症”。成人ITP 的发病有两个高峰期：一为育龄期妇女，育龄女性发病率高于同年龄组男性；二为60 岁以上老年人，其中男性多见；在校正年龄与性别因素后，ITP 患者的死亡率是健康人群的1.6 倍，死亡原因多为出血和感染，分别占13%和19%，总人群中5%的ITP 患者会发生严重出血，确诊ITP 后由于出血导致的5 年内住院率更是高达15%[1]。根据2019 年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）最新公布的《妊娠期血小板减少实践公报》，ITP 是妊娠早期血小板计数低于50×109/L 最常见的原因[2]。在妊娠期血小板减少的人群中，约1%～4%会发生ITP[3]。妊娠可能导致ITP 加重或复发，疾病严重阶段也可能导致患者多脏器出血、流产和胎死宫内等不良事件的发生。由于妊娠期ITP 症状隐匿，分类和鉴别诊断复杂，临床试验开展困难，目前缺乏规范的诊疗及管理。已发表的关于ITP 的文献多为非妊娠人群ITP 诊疗的综述性文章，对于妊娠期ITP 仅限于其中的小篇幅报道。现结合近年高质量研究，参照多国指南，对妊娠期ITP 的发病机制、分类和诊疗等进行综述。

1 ITP 的发生机制

ITP 是一种获得性自身免疫性疾病，发病机制尚未完全明确，目前研究认为其与体液免疫、细胞免疫异常有关，生理状态下的血小板生成与破坏的动态平衡被打破，血小板清除及破坏增多，生成受到抑制，实验室检查中表现为血小板减少。该病理过程可归纳为：①抗血小板自身抗体的产生。抗血小板自身抗体多为IgG 型抗体，IgM 型和IgA 型少见。血小板表面存在大量糖蛋白（glycoprotein，GP），IgG 型自身抗体可特异性识别血小板丰富的表面抗原，其诊断活动性ITP 患者的敏感度和特异度分别为90%和78%[4]，且多为GPαⅡbβ3 和GPⅠb/Ⅸ，可标记血小板。被自身抗体包裹的血小板通过Fcγ 段与抗原呈递细胞表面的Fcγ 受体靶向结合，最终导致血小板在脾脏、肝脏中破坏增多[5-6]；母体产生的IgG 型自身抗体亦可通过母胎屏障进入胎儿血液循环，这些抗体可破坏新生儿血小板，继而引起新生儿同种免疫性血小板减少症（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）[7]。②T 细胞介导的血小板破坏增多。在ITP 患者血浆和动物模型中均发现高水平CD8+T 细胞，CD8+T 细胞可在体外直接裂解血小板，也可在骨髓中聚集，造成骨髓巨核细胞功能缺陷，包括细胞颗粒减少、胞质空泡化和胞膜稳定性降低；另有辅助型T细胞（helper T cells，Th 细胞）向Th1 细胞和Th17 细胞倾斜，调节性T 细胞（regulatory T cells，Treg 细胞）的数量与功能均有所下降，Th1 细胞和Th17 细胞的过度活化，导致骨髓造血微环境中调节巨核细胞成熟和血小板前体释放的细胞因子、黏附分子和生长因子分布异常，这都最终导致血小板的生成受抑制。③近年来，也有学者提出，血小板凋亡在ITP 的发病中发挥重要作用。ITP 患者血浆中血小板自身抗体可通过多种复杂途径使促凋亡蛋白（包括Bak1 和Bax 等）和促存活蛋白（Bcl-2、人bcl-xl 和MCL1 等）的表达或活性发生改变，加速血小板凋亡[8-9]。

2 妊娠期ITP 的分类

从研究角度，妊娠期以免疫学为基础的血小板减少症可分为两大类，一类为母体ITP，一类为NAIT[1]；根据发病时期，妊娠期ITP 可包括ITP 患者妊娠和妊娠后发生ITP；根据病程长短，可将妊娠期ITP 划分为新诊断的ITP（病程持续时间在3 个月内）、持续性ITP（病程持续时间3～12 个月）及慢性ITP（病程持续时间超过12 个月）；根据血小板计数，亦可将其划分为轻度（50×109/L～100×109/L）、中度（30×109/L～50×109/L）、重度（10×109/L～30×109/L）和极重度（低于10×109/L）。

3 妊娠期ITP 的诊断及鉴别诊断

目前对于妊娠期ITP 的专家共识尚未出版，在临床实际工作中，仍参考非妊娠人群成人ITP 的共识。参照国际工作组2010 年及美国血液学会2011年发表的ITP 诊治指南，我国专家于2016 年更新了“成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016 年版）”[10]。最新的国际共识一致认为ITP 的诊断仍为排除性诊断[4]。

ITP 诊断需结合病史、体格检查、血常规和免疫相关抗体等实验室检查，排除继发性血小板减少症，以单纯的血小板减少为阳性发现。病史主要包括营养状态、血小板减少史、家族史、基础疾病及用药史等；体格检查有无血压升高，体温升高，脾增大、淋巴结肿大，皮肤瘀点、瘀斑及皮下血肿，口鼻黏膜自发性出血等；常规实验室检查需关注血细胞的种类数目及形态：血涂片检查有无因血小板聚集表现出的假性血小板减少，遗传性血小板减少可发现血小板形态异常，血栓性血小板减少性紫癜可发现破碎红细胞，如在骨髓穿刺中发现大量幼稚细胞应高度警惕白血病。特殊的实验室检查包括血浆中血小板生成素（thrombopoietin，TPO）和血小板糖蛋白特异性抗体的检测。骨髓穿刺活检不作为妊娠期ITP 的必需检查。

排除指标中感染指标应引起重视，反复感染和低丙种球蛋白血症可能提示一种原发性体液免疫缺陷病，最常见于自身免疫性溶血性贫血；另外，网织红细胞计数异常需要考虑到Evan′s 综合征。肝肾功能也是必需的检查，出现肝酶[天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和（或）丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）]升高，肌酐升高，需警惕HELLP 综合征（hemolysis，elevated liver function and low platelet count syndrome），若伴有血压升高，即使未出现蛋白尿，也需考虑子痫前期（preeclampsia，PE）[11]。

妊娠期ITP 需与妊娠期血小板减少症（gestational thrombocytopenia）相鉴别。①诊断标准不同：ACOG 提出对妊娠期血小板减少症的诊断需满足妊娠晚期或者分娩时，外周血血小板计数低于150×109/L，而妊娠期ITP 的诊断对血小板计数要求更严格。目前国外妊娠期ITP 的诊断标准为外周血血小板计数低于100×109/L，并且无明显的和（或）潜在的血小板减少的原因；国内专家推荐诊断标准为至少2 次血涂片提示血小板计数低于100×109/L，同时需要观察血细胞形态，但是对于2 次血涂片的间隔时间，并未明确建议。参照大多数研究，笔者认为，对于初检血小板计数低于100×109/L 的患者，应适当加强化验频率，2 周复查1 次为宜。②发病时机不同：妊娠期血小板计数随着孕周的增加呈下降趋势，妊娠期血小板减少症出现的血小板减少多发生于妊娠中晚期或分娩后初期；而妊娠期ITP 多发生在妊娠早期，或妊娠前既已存在。③临床表现及处理不同：妊娠期出现血小板减少的患者中，70%～80%为妊娠期血小板减少症，并不会表现出明显的系统性不适，体格检查多无皮肤及黏膜出血，发生脏器出血的概率也极低，且分娩后可迅速恢复至正常范围，预后良好，一般不需要特殊处理。而ITP 患者妊娠后在妊娠过程中血小板计数可能进一步下降，若不干预，可在妊娠晚期出现血小板最低值，短时间内出现皮肤、黏膜及脏器自发性出血，严重病例可出现颅内出血；值得注意的是，若为妊娠期新诊断的ITP，除了存在上述表现之外，少部分患者产后血小板可恢复，也有部分患者发展为持续性ITP，亦有甚者发展为慢性ITP。对该类患者，在妊娠早期应当评估且充分告知继续妊娠风险，对血小板计数低于30×109/L 且进行性下降者，建议其终止妊娠；若患者妊娠意愿强烈，应告知其可能出现妊娠失败的情况，且升血小板治疗费用高，如用到静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）等，嘱患者关注自身表现，对出现皮肤瘀点瘀斑、口鼻黏膜出血、上腹部不适及便血等情况应引起重视，及时向医生报告，完善相关实验室检查，以便进一步治疗。

对于妊娠期可疑ITP 者，英国血液学标准委员会于2003 年发布的指南推荐，对所有的血小板计数低于100×109/L 的患者，应当进行抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物的筛查[12]。2019 年美国血液协会（American Society of Hematology，ASH）也更新了其系列指南之ITP 篇，指出对于该类患者，除了常规实验室检查之外，还推荐进行风湿抗体的检测，以排除其他原因导致的免疫性血小板减少[13]。

4 妊娠期ITP 的治疗及管理

妊娠期ITP 的治疗原则是在继续妊娠的风险与预防性的产前治疗中寻求良好的平衡点，尽可能延长孕周，保障母胎平安。关注孕妇血小板变化及临床表现，将血小板计数提高到安全范围而不是正常范围内，避免过度治疗。

4.1 治疗时机ITP 患者在妊娠开始前是否需要治疗，需要将血小板计数维持在何种水平，缺乏明确的循证医学证据支持，目前国内外专家的意见均是推荐根据血小板计数及出血倾向来决定是否给予治疗。推荐整个妊娠期在血小板计数低于20×109/L 时，即使无出血等明显临床表现，应给予治疗，且多为联合升血小板疗法。妊娠中晚期若血小板计数处于20×109/L～30×109/L 或更高水平，无临床症状者，一般不需要治疗，更多的是强调观察监测。在围手术期或出现临床出血（如难以控制的活动性出血及重要脏器的自发性出血）症状的情况下，即使血小板计数高于30×109/L，亦应给予积极的升血小板治疗[14-15]。

2019 年ASH 指南中指出，妊娠期ITP 患者若选择阴道分娩，保持血小板计数30×109/L 以上是安全的；若选择子宫下段剖宫产手术，则需要保持血小板计数在50×109/L 以上。但指南同时指出，上述血小板计数的界值或目标值是多篇临床文献中的经验总结，缺乏循证医学证据，临床医师在处理类似情况时，还是需要加强多学科合作，根据个体化差异定制诊疗方案[16]。

需要注意的是，轻中度血小板减少并不是剖宫产手术指征，对于分娩方式的选择应当考虑其他产科指征，如重度子痫前期、多胎妊娠、巨大儿和头盆不称等。中重度血小板减少需考虑到患者存在自发性出血的风险，阴道分娩过程中也存在用力导致的重要脏器出血的风险，故以剖宫产手术分娩为主，术前应将血小板计数纠正至安全范围内。无论何种分娩方式，均应注意严格止血，避免感染。一般认为，血小板计数在50×109/L 以上时阴道分娩或剖宫产术的出血风险较低，在麻醉方式的选择上，建议血小板计数在70×109/L 以上才考虑行区域阻滞麻醉，否则采取全身麻醉。对于胎儿来说，没有证据表明剖宫产分娩比阴道分娩更安全，但阴道分娩过程时应避免增加可能引起新生儿颅内出血的操作，如胎儿头皮电极检测、胎头吸引术等。

4.2 治疗方案妊娠期ITP 的治疗包括紧急治疗方案、一线治疗方案与二线治疗方案。

4.2.1 紧急治疗妊娠期血小板极重度减少（＜10×109/L）患者发生重要脏器自发性出血风险较高，如脑血管意外、消化道出血和泌尿生殖器官出血等，危及生命的活动性出血需要紧急治疗；除此之外，急症手术时，如重度子痫前期，胎盘早剥等，也需要迅速将血小板计数提升至50×109/L。建议予静脉用糖皮质激素联合IVIg[4]和（或）促血小板生成药物[如重组人血小板生成素（recombinant human thrombocytopietin，rhTPO）]，同时随机供者来源血小板输注治疗也应跟上。

4.2.2 一线治疗一线治疗方案包括口服糖皮质激素和IVIg。若单一治疗方案无效（详见后文），也可采用联合疗法。

无论妊娠人群与非妊娠人群，无论成人与儿童，无论新发ITP 与慢性ITP，糖皮质激素是目前公认的标准治疗方案。在糖皮质激素的选择上，对于非妊娠期成人ITP，最新版的国内外专家共识均认为大剂量地塞米松（40 mg，1 次/d）的优先级应当高于常规剂量的泼尼松。有研究显示妊娠期ITP 给予大剂量地塞米松（40 mg，1 次/d）可以达到50%的有效率[17]。但对于妊娠期应用大剂量地塞米松的有效性、安全性研究尚浅，妊娠早期应用或存在潜在致畸风险，暂不将其列为妊娠期推荐用药。泼尼松因不透过胎盘，给母儿带来的不良反应是可以接受的，可作为妊娠期ITP 的推荐用药。推荐妊娠中晚期或分娩前短周期（3 周）应用，小剂量从10 mg/d 开始，最高剂量为30 mg/d。糖皮质激素常见的不良反应包括妊娠期糖尿病的新发或者加重、妊娠期高血压疾病、睡眠质量下降、情感障碍、感染风险增加、股骨头坏死和骨质疏松等。分娩后应继续监测血小板计数，激素应当缓慢减量，以免血小板计数骤降，同时也保证产妇精神状态的稳定，警惕产后抑郁的发生。

IVIg 作为另一个一线治疗方案，具有起效快的优势。有研究显示，相较于糖皮质激素起效需要（16±19）d，IVIg 通常在注射后（2±1）d 起效[17]。IVIg 在妊娠期可反复使用，或在计划分娩前3～5 d 使用，推荐剂量为400 mg/（kg·d），5～7 d 为1 个疗程。然而，维持时间短及费用高昂限制了其广泛应用。目前关于糖皮质激素和（或）IVIg 对妊娠期ITP 的疗效观察的研究仍较少，这也是当下临床研究的热点。有回顾性研究表明，糖皮质激素与IVIg 疗效相当（P=0.465）[18]，对新生儿预后影响的差异也未见有统计学意义[17]。但是这些研究都是小样本的回顾性研究，不能排除信息偏倚，仍需大样本、设计严谨的临床试验验证。

4.2.3 二线治疗大多数患者对一线治疗方案反应良好，妊娠期ITP 二线治疗方案的循证医学证据匮乏，仍无公认的二线治疗方案，需权衡利弊进行。

对口服糖皮质激素无效的患者，建议使用大剂量泼尼松联合IVIg 或硫唑嘌呤。免疫抑制剂中，环孢素A 和硫唑嘌呤已被证实在妊娠期及哺乳期使用是安全的[15]。一线治疗方案无效时，临床医生可选择性考虑使用环孢素A 和硫唑嘌呤，但是可能需要几周的时间才能提升血小板计数，并不建议在病情危重时及围手术期使用。

对妊娠期难治性ITP，伴显著出血或出血倾向，在传统疗法无效的情况下，亦可尝试脾切除术。推荐在妊娠中期进行，以腹腔镜手术为主，这是由于妊娠早期的手术增加了流产的风险，而妊娠晚期由于子宫增大，脾切除术的技术难度也显著增加。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应当进一步检查，确认有无副脾存在。

2017 年英国《血小板输注指南》指出，血小板的生命周期是5～7 d，不推荐ITP 患者进行预防性血小板输注，只用于其他治疗无效或病情紧急时的抢救手段，如血小板计数低于10×109/L。存在显著临床出血或剖宫产术前血小板计数低于50×109/L，应及时予血小板输注，危及生命的大出血应当考虑给予IVIg 联合血小板输注。输血后血小板寿命缩短，可加用氨甲环酸（1 g，2 次/d）止血，有研究显示产后应用氨甲环酸并不会增加静脉血栓的风险[19-20]。

TPO 受体激动剂（如罗米司亭和艾曲波帕）在国外已获批可作为二线治疗药物，但在国内仍处于Ⅲ期临床试验阶段。在妊娠期ITP 中的应用也有个案报道[21-24]。罗米司亭刺激骨髓中巨核细胞的产生，使母体血小板在5～8 d 内迅速上升，非妊娠人群中，其应答率高达95%。推荐用法为3～8 μg/kg 每周1 次皮下注射治疗。在动物实验中可通过胎盘，长期应用产生的不良反应包括母体血小板增多症、静脉血栓栓塞风险增加和骨髓纤维化。艾曲波帕是一种口服制剂，其分子质量低，故也有可能通过胎盘，推荐用法为50 mg，1 次/d，若血小板回升不明显，也可增量至75 mg，1 次/d。不良反应包括恶心、腹泻等胃肠道反应，尿路感染，以及静脉血栓栓塞风险增加。有研究显示整个妊娠期用药出现了显著的胎儿生长受限[25]。然而，以上TPO 受体激动剂在妊娠期的应用报道数据十分有限，目前并没有作为常规二线治疗方案推荐。静脉注射抗D 球蛋白（intravenous anti-D，IV anti-D）[4]可用于有出血症状的孕妇，在50～75 μg/kg的剂量下对母儿都是有效且安全的。需要注意的是，IV anti-D 有造成母儿免疫性溶血性贫血的潜在风险。不良反应少见，但还是需要注意新生儿黄疸、贫血等表现，产后需要进行直接抗人球蛋白试验。2019年在《Blood》发布的ITP 指南中尚未将其纳入妊娠期ITP 的一线治疗药物推荐列表，但是非妊娠期成人及儿童ITP 可选择[15]。目前中国指南并未将其作为推荐用药。然而国内外有许多研究团队正在进行IV anti-D 相关的临床试验，其研究进展可期。

4.3 管理方案

4.3.1 ITP患者妊娠前的管理 对ITP 患者妊娠前的管理，应强调孕前咨询的重要性。Loustau 等[26]回顾了82 例既往诊断为ITP 的孕妇，在累计118 次的妊娠中，52.5%的妊娠过程存在血小板计数的明显下降，同时随着妊娠进展，49.2%的孕妇需要接受治疗。也有文献报道，ITP 患者在妊娠过程中，有54.2%的孕妇血小板计数可降至80×109/L 以下[27]。故对于ITP患者，孕前咨询妊娠可能引起的疾病进展及妊娠期治疗方案的选择是必不可少的。目前尚无明确的关于维持妊娠所需血小板计数的共识，通过大量临床积累，本文笔者认为整个妊娠期将血小板计数维持在50×109/L 以上是有必要的。对妊娠前血小板计数低于30×109/L、有出血症状且控制困难、对治疗无效或有严重合并症（糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫系统疾病或存在血栓病史）者，应建议其暂缓妊娠。

4.3.2 妊娠后发生ITP的管理 妊娠后发生的ITP多发生于妊娠早期，且血小板计数一般低于50×109/L，但在良好的医疗帮助和妊娠监督下，仍然可以安稳度过整个妊娠期，母儿预后良好。对于此类人群的管理类似于成人ITP 的管理，必须同时完善产科专家、新生儿科专家、麻醉专家和血液科专家的多学科诊疗计划，特别关注孕妇的潜在出血风险及微小出血事件。患者也有妊娠晚期血小板计数突然下降的可能，建议每2 周进行1 次血常规检查，无出血表现且血小板计数高于30×109/L 的孕妇在36 周前多数不需要治疗，原则上可等待自然临产。围生期的治疗目标应当是尽量使孕妇分娩时血小板计数处于安全范围内，预防性干预目的是减少其围生期和局部麻醉的出血风险。产后需要建立完善随访信息，对于慢性或难治性ITP，建议其到血液病专科医院就诊，为下次妊娠做好准备。

4.4 NAIT对NAIT 的文献报道最早可追溯至1953 年，然而经过大半个世纪的探索实践，国内外学术界还是未能得出明确且有效的防治结论，这与NAIT 相对较低的发病率存在一定相关性。大多数NAIT 的新生儿出生时存在皮下出血等症状，在出生后72 h 内发生血小板减少，其最严重的后果是颅内出血，发病率约0.1%。颅内出血和胎死宫内最早可发生于胎儿期的14～16 周[28]。但也有相当一部分轻中度患者（血小板计数在50×109/L 以上）未表现出皮肤瘀点或瘀斑等，易被忽视。目前尚未发现母儿血小板计数存在相关性的文献报道，但兄姐出生时发生过血小板减少是NAIT 强有力的预测因素，同时孕妇接受过脾切除手术也增加了NAIT 的发生风险[16,29]。孕妇接受糖皮质激素或者IVIg 治疗似乎不会影响新生儿的血小板计数[17]。新生儿出生后体内的抗血小板抗体可逐渐被清除，2 个月后血小板可恢复至正常范围内。2015 年Hauschner 等[30]发现ITP 母亲分娩的新生儿在母乳喂养过程中，其血小板计数减少持续时间超过4 个月，停止母乳喂养后，血小板计数恢复至正常水平。收集母乳检测发现，ITP 母亲的母乳中有着较高水平的IgA 型抗血小板抗体，由此推测ITP 母亲的母乳中存在的抗血小板抗体与新生儿血小板减少症可能有一定关系。

本文笔者认为，对NAIT 新生儿，临床医生应当提高专业能力，对高危新生儿提高警惕，对轻中度血小板减少的新生儿提高重视程度，完善血液学检查，必要时给予药物或血制品治疗。出院应告知母儿复查血常规，对严重病例建议检测母乳中的抗血小板抗体，母乳喂养视情况而定，至少随访2 个月。

4.5 ITP 治疗的疗效判断

4.5.1 来源于2019年发表于《Blood Advances》的ASH 指南[15]①糖皮质激素依赖：持续需要泼尼松治疗，剂量超过5 mg，1 次/d；或频繁使用糖皮质激素以维持血小板计数高于30×109/L，避免出血；②持续应答：治疗后血小板计数高于30×109/L，且6 个月后至少高于基线血小板计数的2 倍；③早期应答：治疗后血小板计数高于30×109/L，且1 周后至少高于基线血小板计数的2 倍；④初始应答：治疗后血小板计数高于30×109/L，且1 个月后至少高于基线血小板计数的2 倍。

4.5.2 来源于2016年发表于《中华血液学杂志》的中国专家共识[10]①完全应答：至少间隔1 周检测，至少检测2 次血小板计数，治疗后血小板计数高于100×109/L，且没有出血症状；②有效应答：至少间隔1 周检测，至少检测2 次血小板计数，治疗后血小板计数高于30×109/L，且至少高于基线血小板计数的2倍，且没有出血症状；③无应答：治疗后血小板计数仍低于30×109/L，或血小板计数增加不到基线血小板计数的2 倍，或有出血症状；④复发：治疗有效后，至少间隔1 d 检测，至少检测2 次血小板计数，血小板计数复降至30×109/L 以下，或血小板计数降至不到基线血小板计数的2 倍，或有出血症状。

5 结语

妊娠期ITP 的排查、鉴别诊断、治疗及管理是复杂的，对母儿结局的影响也不尽可知。对于母儿的远期预后仍需大量临床研究来探索。对本次妊娠早期即出现血小板减少的病例需高度警惕，基层医生需做好早期的识别和转诊工作，预防血小板的进一步下降。妊娠期需要密切观察血小板变化情况，门诊随访到位，提高患者依从性，必要时给予糖皮质激素、免疫球蛋白和（或）输注血小板等治疗，在分娩时权衡利弊，选择合适的分娩方式，完善产后随访信息，适当延长随访时间，母乳喂养视患者情况而定，这对减少妊娠期并发症的发生与改善母儿结局具有重要意义。