外阴鳞状细胞癌的诊治进展

秦昭娟，郑艾

外阴鳞状细胞癌（vulval squamous cell carcinoma，VSCC）在所有外阴恶性肿瘤中占绝大多数[1]。2018年全球范围内有44 235 例新发病例和15 222 例死亡病例[2]。全球报道的数据显示，VSCC 的发病率逐年增加，且年轻女性发病率有增高趋势。VSCC 的整体预后较好，局部复发多见，且多发生在初始治疗后的2 年内。虽然肿瘤的诊治水平在不断进步，但晚期VSCC 的复发和死亡率没有显著降低，严重影响患者的生存质量。VSCC 的治疗强调以手术为主的个体化治疗，晚期患者辅以放化疗[3]。由于VSCC 罕见，对VSCC 及其癌前病变的研究具有挑战性，目前国内的研究均为小样本量的回顾性研究，尚无前瞻性随机临床试验充分比较各种治疗方式的优劣[4]。

1 发病机制

VSCC 的具体病因不清，目前国内外研究结果显示其病因包括人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、单纯疱疹病毒、淋病奈瑟菌和梅毒螺旋体等性传播病原体感染。目前有研究表明40%～60%的VSCC 及90%外阴癌前病变与HPV 感染有关[5]，其中以HPV16、HPV33、HPV6、HPV18 和HPV31 等感染较多见。新西兰的一项研究发现，当前HPV 依赖性VSCC 的发生率显著增加，目前占VSCC 的一半，且50 岁以上的女性发病率显著增加[6]。鉴于HPV 感染与VSCC 的相关性，Singh 等[7]认为在病理诊断中准确区分HPV 相关和不相关的VSCC 及其癌前病变有助于判断肿瘤的预后，在疾病的三级预防策略中，部分研究认为HPV 疫苗可预防与HPV 感染相关的VSCC[8]。此外，一项对中国西南地区妇女外阴疾病的流行病学调查发现，年龄在50 周岁以上、初次性交年龄早、吸烟史、阴道萎缩史、病变部位在外阴上段及病理组织类型为慢性单纯性苔癣是外阴癌的易感因素[9]。VSCC 的确切发病机制仍不明确，精准的个体化治疗难以实现。

2 诊断

VSCC 最常见的症状是外阴瘙痒、新生物、溃疡或疼痛。如肿瘤邻近尿道或晚期病例肿瘤侵犯尿道,可出现泌尿道相关症状如尿频、尿痛和排尿不适等症状。VSCC 病灶表浅，位于皮肤表层，本应早发现早诊治，但早期临床症状易与良性病变相混淆，仍有相当数量的病例至肿瘤中晚期才确诊[10]。外阴非肿瘤性上皮性疾病的早期诊断和干预是非常重要的，因为约5%的外阴非肿瘤性上皮疾病患者可能发展为VSCC，从外阴非肿瘤性上皮疾病诊断到VSCC 发病，可能需要6.2～10.6 年。由于不确定外阴非肿瘤性上皮性疾病最终是否会导致VSCC，初始治疗时间往往会延迟。而且与年轻患者相比，年龄较大的VSCC患者在首次诊断时肿瘤分期较晚，复发风险较高[11]。病理组织学检查是确诊VSCC 的金标准。因此妇科肿瘤医生应非常熟悉外阴的解剖结构，根据患者的年龄和激素状况评估外阴病变，必要时对可疑的外阴色素变化、溃疡或赘生物取活检，任何可疑的外阴病变都应活检以排除肿瘤，阴道镜下对可疑病灶活检提高阳性率。盆腔磁共振成像（MRI）、CT 或正电子发射体层成像（PET）等检查有助于判断腹股沟及盆腔淋巴结的状态，膀胱镜、直肠镜等检查可协助判断肿瘤扩散的范围。

3 治疗

VSCC 分期现采用国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年制定的手术病理分期，强调个体化诊治。对于VSCC 早期患者，在不影响其预后的前提下，尽可能缩小手术范围；局部晚期VSCC 手术结合放射治疗（放疗）；晚期、转移VSCC 的治疗应重视放疗、化学药物治疗（化疗）相结合，采用姑息、对症及支持治疗的综合治疗。

3.1 手术治疗VSCC 的治疗方法近年来发生了变化，主要是手术范围和手术切口的改变，发展方向大致为尽可能缩小手术范围。有研究认为，2～3 mm 的手术切缘与广泛使用的8 mm 范围相比，似乎并没有更高的局部复发率[12]。当考虑治疗方案时，外阴原发病灶与腹股沟淋巴结应相互独立考虑，因此正确理解预防肿瘤复发和预防术后并发症和外阴形态改变之间的平衡是很重要的。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2020 最新版中将VSCC 的2 种主要手术方式归纳为单纯部分外阴切除术和根治性部分外阴切除术[8]，前者切缘距肿瘤边缘至少达1 cm，切除深度超过皮下1 cm，适用于ⅠA 期患者；后者的皮肤切缘需2～3 cm，切除深度达泌尿生殖隔或耻骨筋膜，适用于Ⅰb～Ⅱ期患者。对于外阴肿瘤浸润范围超过外阴或（和）腹股沟淋巴结阳性的晚期VSCC 患者，腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理，即原发病灶的处理应在腹股沟淋巴结切除后进行。针对临床检查淋巴结阳性的患者行穿刺活检确认腹股沟淋巴结转移后补充放化疗。如果术前估计不会损伤括约肌而造成大小便失禁，可以考虑手术，创面大者需植皮或皮瓣转移。如果手术需行人工肛或尿路改道为代价，最好先放疗和（或）化疗缩小肿瘤后再手术。肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜、上2/3 尿道或阴道等时手术无法根治肿瘤，同步放化疗是一种很好的治疗选择，并且有长期完全缓解的报道。

传统的VSCC 手术采用巨大的蝶形切口连续切除外阴病灶及双侧腹股沟淋巴结，该手术方式破坏淋巴引流的正常结构，切除较大的皮肤范围，术后淋巴囊肿、下肢淋巴水肿、切口愈合不良和切口感染等发生率也相应增加。为了减少VSCC 患者手术并发症，经过一系列的临床探索，2017 年Pouwer 等[13]的综述总结了关于减少腹股沟淋巴结切除术（inguinofemoral lymphadenectomy，IFLN）的术后并发症，使用单独切口可以减少伤口破裂、淋巴水肿发生率；早期、单侧病灶的VSCC 应用单侧IFLN 以及在IFLN 中保留隐静脉结构及阔筋膜可减少术后并发症[13]。现在临床广泛应用的是外阴病灶和腹股沟淋巴结清扫分开的三切口术式，也是VSCC 治疗的标准手术方法，可安全地切除腹股沟淋巴结，比连续单切口的手术方式降低了术后切口相关的并发症且手术效果相当。

此外，对于VSCC 患者在处理腹股沟淋巴结手术方式上，显微外科技术的发展使VSCC 腹腔镜下腹股沟淋巴结切除（video endoscopic inguinal lymphadenectomy，VEIL）技术逐步成熟，进一步降低VSCC 患者术后并发症，改善了患者生活质量。VEIL可有效减少术后伤口并发症，提高患者的美容满意度和生活质量，且不影响治疗效果[14]。

目前前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的应用也更加广泛。VSCC 最初的转移通常发生在腹股沟淋巴结，一旦浸润深度超过1 mm就可能出现腹股沟淋巴结转移[15]。如果VSCC 发生淋巴转移，理论上前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）最先受累，SLN 可反映整个引流区域淋巴结的受累状态。早期VSCC 患者发生腹股沟淋巴结转移率为10%～30%，约70%的患者可能接受了不必要的淋巴结清扫术。早期VSCC 患者淋巴结转移的概率较低，选择淋巴结切除术仍被认为是标准的治疗方法。由于VSCC 具有位置表浅、淋巴引流路径较明确的特点，SLNB 在妇科肿瘤领域的应用最早始于外阴肿瘤。SLNB 作为微创性技术，检测腹股沟转移假阴性率低。在SLN 检测后进行IFLN，提示SLN 检查的阴性预测值接近100%。根据2009 年的FIGO 分期，ⅠA 期VSCC 肿瘤最大径≤2 cm，浸润深度＜1 mm，发生腹股沟淋巴结转移可能性小于1%，不建议行IFLN 或SLNB。ⅠB～Ⅱ期患者淋巴结转移率＞8%，需要行IFLN。局限于外阴的单灶性肿瘤、肿瘤直径＜4 cm、基质浸润超过1 mm、临床检查阴性的腹股沟淋巴结需行SLNB。2020 年NCCN 的VSCC 临床实践指南将SLNB 推荐作为早期VSCC 的标准手术步骤[8]。越来越多的证据表明，对部分VSCC 患者而言，SLNB 可代替系统性淋巴结切除术。一项纳入1 583 例VSCC 的回顾性研究中，304 例患者接受SLNB，结果发现与单纯淋巴结切除术相比，SLNB 可减少住院时间和降低计划外住院率，但不影响患者的总生存率[16]。由于VSCC 的发病率低，当前研究的样本量小，其SLNB 的标准还需进一步规范[17]。严格掌握VSCC 的SLNB 应用指征，可精确判定腹股沟淋巴结状态，指导手术治疗。

3.2 放疗放疗是治疗晚期、转移VSCC 的重要治疗方式。为降低VSCC 患者的术后复发率，需对合并高危因素的患者采用放疗。大部分患者的体外放射治疗（external beam radiotherapy，EBRT）放射野应包括腹股沟和髂内外淋巴结。为了确保足够的肿瘤覆盖范围，在进行三维规划时应考虑临床检查、影像学表现（CT 或MRI）和淋巴结大小以确定目标体积。VSCC 虽对放射线敏感，但因顾及外阴正常组织对放射线耐受性差，导致原发灶接受剂量难以达到最佳放射剂量。三维调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy）等新技术可明显降低急性辐射对皮肤和软组织的负面影响，减轻放射治疗的不良反应[18]。腹股沟淋巴结阳性的VSCC 患者接受手术并联合放疗，发现与单纯手术组相比，补充放疗可以降低肿瘤相关死亡率及肿瘤复发率。Mahner等[19]回顾分析1 249 例VSCC 患者的临床资料显示，接受辅助放疗（adjuvant radiotherapy）可以改善已有淋巴结转移患者的预后。根治性外阴切除术和IFLN后放疗可显著减少局部复发和癌症相关死亡。

3.3 药物治疗药物化疗常与放疗联合使用作为VSCC 术后的补充治疗，常用药物包括顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素C、长春瑞滨和紫杉醇等。其次，免疫检查点的发现及其抑制剂在抗肿瘤治疗中的运用是近年来肿瘤领域取得的重大突破，但在VSCC 总人群中，免疫治疗的有效率并不太高，且具有自身免疫毒性[8]。例如纳武单抗可用于HPV 感染相关的晚期或复发或转移性VSCC，帕姆单抗可用于存在高肿瘤突变负荷、高微卫星不稳定性和错配修复功能缺陷肿瘤。虽然免疫检查点抑制剂单药疗法目前并没有取得显著的效果，但与其他药物联合使用可能对VSCC的治疗有好处，这些治疗方案的长期影响还需进一步评价[20]。另外，通过对微血管密度、免疫组织化学血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）染色和血清VEGF 浓度的评估，目前已有足够的临床前数据支持抗血管生成靶向治疗的临床试验，使用以上免疫治疗药物的同时可选用抗血管生成药物。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）免疫组织化学过表达/基因扩增可代表VSCC 的早期事件，与较差的预后相关，因此厄洛替尼被纳入肿瘤治疗指南[21]。Olawaiye 等[22]对2 例表现为局部晚期外阴癌的老年患者采用厄洛替尼治疗，观察到显著的治疗反应，延缓了疾病的进展。以EGFR 为靶点的治疗可能是治疗局部晚期外阴癌的有效方法，这种新的治疗方法需要进一步评价。

4 预后

总的来说，VSCC 的预后较好。VSCC 的预后与癌灶大小、部位、临床分期、组织学分化、是否有腹股沟淋巴结转移及治疗方法有关[23]。其中存在淋巴结转移是预后不良最主要的危险因素，部分研究认为VSCC 手术切除的淋巴结数目是影响VSCC 预后的重要因素[24]。国内有研究发现肿瘤直径是外阴癌患者发生腹股沟淋巴结转移的独立影响因素[25]，国外一项纳入194 例VSCC 患者的研究发现，肿瘤直径＞6 cm 的患者预后明显更差[26]。但是肿瘤最大径可能并非是影响VSCC 患者发生腹股沟淋巴结转移的主要因素，而是由于肿瘤越大，其浸润深度越深，从而增加淋巴结转移的风险。VSCC 浸润深度＜1 mm者术后5 年生存率接近100%，但浸润深度＞5 mm者的复发风险明显增加[27]。切缘阳性导致术后肿瘤细胞残留是VSCC 术后复发的独立危险因素。

5 结语与展望

VSCC 作为一种罕见的妇科肿瘤，近年来有发病率增加和年轻化的趋势。VSCC 早期症状明显，临床诊治中需对可疑病例早期活检以赢得治疗时机。近年来对于VSCC 的手术治疗进展主要在于手术范围和手术切口的改变，发展方向大致为尽可能缩小手术范围，最近的一篇综述指出，2～3 mm 的手术切除切缘与广泛使用的8 mm 范围相比，并没有更高的局部复发率[28]，因此不再强调术后＞8 mm 的病理手术切缘。VSCC 的手术治疗强调个体化制定方案，以尽可能小的手术创面获得治疗最大的获益，减少因为手术破坏正常的外阴结构导致的一系列并发症，减轻患者术后心理负担。在淋巴结处理方面，VEIL和SLNB 的地位日益突出。晚期和复发病例采用放化疗结合手术的综合治疗。随着对VSCC 的进一步研究，大样本的临床研究和随机对照研究的出现，有助于规范VSCC 的诊治，改善患者生存质量。