子宫碰撞瘤的研究进展

安静，康鹤遥，邢义涓，李红丽，杨永秀

近年来，妇科肿瘤的发病率逐年上升，其中，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是危害女性健康的三大最常见妇科恶性肿瘤。与此同时，发生于子宫的碰撞瘤也日益增多。子宫碰撞瘤是指同时存在于子宫体或子宫颈的两种或两种以上不同肿瘤形成的一种特殊类型肿瘤[1]，术前极易误诊或漏诊，确诊需靠术后病理学及免疫组织化学检查[2]，目前尚缺乏对该病的充分认识和规范的临床指南。现对子宫碰撞瘤的研究进展作一综述。

1 定义及成分

目前尚缺乏对碰撞瘤统一的定义。多数学者认为，碰撞瘤是指发生于同一器官同一部位的肿瘤组合，其具有两种及两种以上恶性肿瘤成分，且每种恶性肿瘤成分病理组织学不同，彼此位置靠近，无移行和过渡，并排除互为转移[3]。其可发生于食管、胃肠道、肺、皮肤、甲状腺、乳腺、卵巢和子宫等部位[4-6]。常见的结合类型是癌与癌或癌与肉瘤[1,7-8]，也可以是两种间叶肿瘤的碰撞[9]。仍有少部分学者认为，良性肿瘤成分相互碰撞、良性与恶性肿瘤成分共存甚至良性或恶性肿瘤与转移性肿瘤的组合及碰撞也被归为碰撞瘤[10-11]。

子宫碰撞瘤实体成分是两种或两种以上的肿瘤成分，根据不同的碰撞组合，可出现多种多样的成分类型。宫颈碰撞瘤中最常见的碰撞类型为腺癌和鳞癌，其次为腺癌和小细胞神经内分泌癌[1]，此外还可能有腺癌和腺癌，鳞状细胞癌或腺癌和肉瘤，鳞状细胞癌或腺癌或腺鳞癌和淋巴瘤等组合类型[12-13]。目前确定子宫体碰撞瘤主要由腺癌（子宫内膜样腺癌或浆液性腺癌）和肉瘤（平滑肌肉瘤或子宫内膜间质肉瘤）碰撞组成，而不寻常成分包括肝样癌、恶性横纹肌瘤和子宫内膜大细胞神经内分泌癌等[8,14]。此外，子宫三源性碰撞瘤更为少见，Jang 等[15]发现了1 例含有3 种成分的碰撞瘤，即子宫前壁（恶性苗勒管混合瘤）、后壁（子宫内膜样腺癌）和子宫底（乳头状浆液性癌）不同组织起源的碰撞瘤；Masuyama 等[16]报道了1 例由绒毛膜癌、子宫内膜样腺癌和未分化癌3 个组织学上不同的肿瘤组成的子宫体碰撞瘤。除此之外，也曾出现过子宫内膜癌、平滑肌肉瘤和平滑肌瘤的碰撞。

2 病因及发病机制

子宫碰撞瘤的发生原因不清，但其病因可能与所包含肿瘤的病因相关。根据子宫解剖位置，子宫肿瘤多分为子宫颈肿瘤（宫颈癌、宫颈肌瘤）和子宫体肿瘤（子宫内膜癌、子宫体肌瘤和子宫肉瘤）。发生于子宫的碰撞瘤可为宫颈碰撞瘤、子宫体碰撞瘤，也可为宫颈癌与子宫内膜癌、子宫肌瘤或子宫肉瘤的碰撞。其中宫颈癌病因明确，高危型人乳头瘤病毒（HPV）与鳞状上皮内瘤变、鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌及小细胞癌的关系已经得到证实[17]，多个性伴侣、性生活过早（＜16 岁）、早婚、早育和多产也是相关因素。子宫内膜癌、子宫肌瘤及子宫肉瘤病因尚不十分明确，肥胖、女性雌激素水平和遗传都可能与此类肿瘤的发生有关。

宫颈癌在全球女性最常见恶性肿瘤中位居第四，是发展中国家女性恶性肿瘤死亡的主要原因[18]。高危型HPV 感染与宫颈癌的发病密切相关。HPV 感染宿主细胞，一旦其整合到宿主基因组中，E2 开放阅读框（ORF）就被删除，可引起癌基因E6、E7 的过表达，进而干扰了细胞周期途径（p53、pRb），从而促进细胞增殖和异常分化，并抑制细胞凋亡。两者协同作用，促使细胞发生恶性转化[19]。舒思楠等[20]报道了1 例宫颈鳞状细胞癌与子宫内膜间质肉瘤组成的碰撞瘤，其术前检测高危型及低危型HPV 均提示阴性。国内外研究显示，8%～19%的宫颈癌患者HPV 检测呈阴性[21-22]。HPV 检测阴性可以概括为以下两种情况，一种是与HPV 感染相关，但由于多种原因导致假阴性结果，如病灶局限、取材有限、病毒载量低、携带非高危HPV 基因型、技术错误或检测不敏感等；另一种是与HPV 感染无关的真阴性检测结果，非HPV 相关的宫颈癌很少见，主要由不寻常的腺癌变体组成，如浆液性癌、中肾腺癌、微小偏差/胃型黏液腺癌和透明细胞癌等，此类肿瘤往往预后更差[23-25]。

碰撞瘤的发生机制尚不明确且存在争议。碰撞瘤的出现是一个偶发事件[15]；两个形态截然不同的肿瘤可能由于该区域相同的致癌因素而相邻发展，例如辐射、微环境的恶性转化和变化等[26]。除了单纯的巧合或外部因素外，有学者提出了一些理论化的致病机制，包括旁分泌机制、胚胎起源学说和共同起源细胞学说[27]。旁分泌机制指的是某些因素通过分泌潜在致癌物质，刺激肿瘤近旁组织，诱导其邻近肿瘤发展，具体分子机制有待进一步研究探讨。胚胎起源学说是指碰撞瘤起源于共同的前体多能干细胞，发育成为两种不同的细胞系[13]。共同起源细胞学说则认为两种成分是单克隆来源，在同一肿瘤克隆细胞发育过程中，遗传异质性使肿瘤细胞发展成多个平行的组织学表达样式，本质上与亚克隆肿瘤细胞的组装相关[1]。Kersemaekers 等[28]通过对2 例宫颈碰撞瘤常见的染色体是否发生杂合性缺失（LOH）来进行分子遗传分析，结果显示碰撞瘤中这2 种肿瘤成分最初都来自一个共同的前体细胞，导致了相同的LOH 事件，这一结果验证了共同起源细胞学说。莫祥兰等[29]对1 例宫颈碰撞瘤进行回顾性分析发现，宫颈小细胞癌与腺癌2 种肿瘤细胞均以相同模式表达CK7、癌胚抗原（CEA）和p16 蛋白，它们的发育可能源自相同的上皮多能干细胞，这似乎更支持胚胎起源学说。

3 诊断与鉴别诊断

目前，由于子宫碰撞瘤缺乏特异的临床表现和影像学检查，术前易误诊和漏诊，大多数子宫碰撞瘤患者术后可经组织病理学检查进行诊断。该病常发生于绝经后妇女，以阴道出血为最常见的症状[1,17]，影像学主要表现为宫颈占位、宫颈肥大或宫腔肿物。阴道镜、宫腔镜检查和诊断性刮宫虽可辅助诊断，但很难同时取到几种不同成分，往往影响治疗方案的选择。因不同成分子宫碰撞瘤的手术方式及范围有所差异，应根据术中情况及时进行冰冻病理检查和细胞学检查，避免过度治疗或二次手术[4]。最终确诊往往依靠石蜡病理切片证实，借助免疫组织化学方法可以确定碰撞瘤中多种不同组织学成分的来源[30]。病理报告应包括肿瘤组织学类型、各种肿瘤成分所占比例、肿瘤分期和分级、浸润程度和深度、是否有转移及转移的组分及比例和病理分期等，为后续治疗提供依据[2]。对于诊断存疑的情况，建议进行基因融合分析、多中心会诊并由多名资深病理学专家阅片，以确保诊断的可靠性。

碰撞瘤容易与混合性肿瘤、复合性肿瘤及多原发癌混淆，故诊断该病时需予以鉴别。①混合性肿瘤为同一干细胞起源但不同分化形态的肿瘤，在组织水平上相互混合，可见移行过渡，不能通过影像学检查明确区分，混合癌的不同肿瘤成分常同时出现于同一转移灶，而碰撞瘤的转移灶中常仅看到一种肿瘤组织[13]。②复合性肿瘤同样是发生于同一解剖位置、不同来源的肿瘤，但瘤体间分界不清，组织或细胞混合存在，如腺鳞癌[28]、癌肉瘤等。10%～20%的碰撞瘤很可能被错误地归类为双克隆性癌肉瘤的一个亚群[7]，应主要与之鉴别。碰撞瘤在组织学上表现为2 个独立的肿瘤成分，其不同于癌性肉瘤中常见的恶性肿瘤高级别特征，且预后好于同期别的癌肉瘤。③多原发癌又称为重复癌，是不同器官或同一脏器的不同部位出现2 种或2 种以上的恶性肿瘤，各肿瘤相互独立，且癌灶间有正常黏膜。多原发癌可以同时发生，也可与第一病变间隔一段时间后发生。当其中一种肿瘤组织向另一肿瘤组织里转移并生长时，为肿瘤-肿瘤转移[10]，更应与碰撞瘤相鉴别。多原发癌和碰撞瘤不完全对立，只是定义角度不同所致，前者是从时空角度定义，后者则更多强调空间上或解剖上的碰撞。碰撞瘤可以由多原发癌组成，反之则不成立。只要多原发癌患者病理提示同一取材部位多种肿瘤成分，就要考虑有碰撞瘤发生的可能性。因此，要正确辨别不同肿瘤组织，需要全面了解病史、多次影像学检查及免疫组织化学来明确组织来源和原发部位。

碰撞瘤这一术语需要准确把握，在同一器官中同时出现两种成分，不一定是碰撞瘤。另外，混合肿瘤中神经内分泌成分的存在也会产生问题，神经内分泌癌中同时含有其他类型的癌被称为混合性神经内分泌癌。在1 例宫颈中肾腺癌合并HPV 阴性的高级别神经内分泌癌中，MYC 扩增、GATA3 突变和U2AF1 突变，这些分子改变均证明了其是单细胞克隆，可以解释为中肾腺癌引起的神经内分泌癌形式的去分化现象，而不是碰撞瘤[23]。因此，对活检诊断为宫颈神经内分泌癌者，应仔细研判，重点区分碰撞瘤或混合性神经内分泌癌[29]。

4 治疗

子宫碰撞瘤尚无明确的治疗指南，临床实践中该病的治疗原则与单一子宫肿瘤类似，采用以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗，但也有不同之处。根据肿瘤所在部位、大小及数目决定手术方式。不同的分期、是否有高危因素（淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润）、中危因素（肿瘤大小、间质浸润、淋巴脉管间隙阳性）等均会影响其个体化治疗方案[31]。此外，碰撞瘤中一种组织学成分对另一种成分的生物学行为的影响增加了治疗的复杂性，还必须考虑到肿瘤组成成分比例、恶性程度的大小、肿瘤的生物学行为和治疗的敏感性等因素。Masuyama 等[16]报道了1 例子宫内膜样癌、未分化癌和绒毛膜癌三癌碰撞患者，行子宫切除术、双侧附件切除术和盆腔淋巴结清扫术，随后进行了6 个周期的TC 方案（紫杉醇/卡铂）辅助化疗，人绒毛膜促性腺激素β 亚单位（β-hCG）水平仍高于正常范围，遂继续进行了5 个周期的甲氨蝶呤（MTX）化疗，之后肿瘤标志物均在正常范围内，且在随访的1 年内无肿瘤复发。而另1 例小细胞癌伴普通型高分化腺癌的宫颈碰撞瘤患者，初诊时已有小细胞癌的盆腔淋巴结转移，虽采取了手术、化疗和放疗等联合治疗，患者终因肿瘤播散（多发性肺转移、肝转移、脑转移）死亡，生存期仅为13 个月[29]。因此，子宫碰撞瘤的治疗不能完全参照某一肿瘤，需要进行全方位的综合评估，同时也要加强随访，并根据肿瘤播散情况及时调整方案。

5 预后

子宫碰撞瘤的预后尚存争议。Jang 等[15]提出，临床结果通常取决于肿瘤的分期，而与组织学亚型无关。然而在Shu 等[1]研究中，国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅠA1～ⅡB 的宫颈碰撞瘤患者均预后良好，只有2 例复发。有研究表明，碰撞瘤的预后取决于肿瘤各自原有的生物学特性，尤其是更具侵袭性的组织类型，预后差异较大[32]。也有研究表明，与单一癌相比，肿瘤成分间相互促进，显著增加了侵袭性且预后更差[33]；还有学者认为2 种肿瘤组织相互抑制，从而降低了恶性程度，预后优于单一癌[7]。总之，准确的诊断和综合性治疗是改善肿瘤患者预后的关键。

6 结语与展望

子宫碰撞瘤是一种罕见的疾病，文献报道较少。其缺乏特异性临床表现，易误诊及漏诊，从而影响治疗策略并导致不良后果。因此，临床、病理及影像医师应提高对该病的认识，准确地诊断该病并制定出规范的诊疗方案。关于子宫碰撞瘤的发生机制也亟待进一步探索，需加强分子生物学研究，多学科交叉合作，为子宫碰撞瘤的治疗提供新思路。