凝血功能紊乱在急性胰腺炎发病机制中的作用

赵梦琦 陆颖影

急性胰腺炎（AP）是临床上常见的急腹症，具有发作突然、进展迅速、病情严重、预后较差等特征。修订版的亚特兰大分类标准[1]将AP分为轻症急性胰腺炎（MAP）、中重症急性胰腺炎（MSAP）和重症急性胰腺炎（SAP）。AP的发病机制尚未完全明确，目前公认的机制包括4种，即胰酶自身消化、胰腺微循环障碍、机体过度炎性反应、肠道菌群移位，这些机制互相影响、共同作用，促进AP的发生和发展。

机体腺泡损伤与胰腺内早期炎性反应有关，可激活炎性细胞和损伤胰腺血管。MAP的炎性反应发生在局部并且具有自限性，如疾病进展，可发展为全身的过度炎性反应，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS）。研究表明，胰腺微循环障碍是AP发生和进展中的重要环节，且与并发MODS密切相关[2]。凝血和抗凝指标可反映胰腺损伤、AP严重程度及内脏静脉血栓形成（SVT）等情况，并可用于AP患者的预后评估。本文就胰腺微循环障碍、凝血系统变化、SVT在AP发生和发展中的作用及AP防治方面的相关研究进展作一综述。

1 AP 的胰腺微循环障碍

1.1 AP 的胰腺微循环变化

胰腺小叶作为微循环结构和功能的基本单元，由单一的小叶中央动脉供血，无其他分支或吻合支，故胰腺对缺血、缺氧极为敏感。研究发现在雨蛙素诱导的AP大鼠模型中，红细胞变形能力减弱、聚集性增强[3]。此外，在AP早期阶段可出现小叶内动脉痉挛收缩，血液浓缩、血液黏滞度增高等血液流变学改变，进而导致胰腺血液灌注量减少；胰腺微血管缺血、缺氧导致白细胞激活并分泌大量炎性介质，引起瀑布式炎性级联反应，其可破坏血管内皮细胞和基底膜，使毛细血管通透性增高导致大量血浆渗出，从而显著降低有效循环血容量，加剧血液浓缩，进而形成血栓阻塞毛细血管，最终导致胰腺微循环障碍[4]。

1.2 胰腺微循环障碍时血管活性物质的变化

胰腺微循环紊乱过程中，一些血管活性物质[血小板活化因子（PAF）、一氧化氮（NO）、血栓素A2（TXA2）、前列环素（PGⅠ2）等]发生了变化，这是MAP向SAP发展时机体产生和释放的炎性介质。研究表明，PAF在AP的发病机制中起着关键作用，应用PAF受体拮抗剂可显著减轻AP患者的胰腺组织水肿并减弱白细胞募集[5]。

有研究显示，AP 时NO分泌增加，可激活神经节中的NF-κB通路，并引起疼痛[6]。另有研究指出，NO分泌增加可能是一种适应性机制，旨在维持机体内生物活性NO的稳态水平[7]。

细胞间黏附分子-1（ICAM-1) 是一种重要的膜糖蛋白，在炎性反应过程中发挥着重要作用，可使白细胞迁移至炎性反应区域[8]。AP患者的血清ICAM-1水平升高，尤其是在严重或坏死性AP患者中，血清ICAM-1水平升高与较高的病死率和胰腺坏死的进展相关。一项纳入 86例胰腺炎患者的前瞻性研究表明，ICAM-1 是鉴别MAP和SAP的有效标志物，最佳截断值为25 ng/mL，其敏感度和特异度分别为61.1%和71.4%[9]。

TXA2和PGⅠ2由花生四烯酸代谢产生，彼此互相拮抗和调节。TXA2主要由血小板微粒体合成和释放，可诱导血小板凝集并引起血管收缩。PGⅠ2主要由血管内皮细胞合成和释放，是 TXA2的拮抗剂，具有扩张血管、抗血小板凝集、抑制白细胞活化等作用。TXA2和PGⅠ2的水平在正常生理状态下维持着动态平衡，以保证组织的正常血液灌注。早在20世纪90年代，有学者观察到AP患者的TXA2和PGⅠ2水平在疾病早期即存在不同程度的升高，并引起TXA2/PGⅠ2比值升高，TXA2和PGⅠ2水平的失衡最终导致胰腺损伤加重[10]。

1.3 胰腺微循环障碍时血管内皮细胞活化和损伤标志物的变化

血管内皮细胞功能紊乱、血管通透性增高、血管舒缩调节紊乱及凝血系统活化可导致AP的早期并发症发生。血管内皮生长因子（VEGF）是一种强有力的血管通透性刺激因子，AP患者的血浆VEGF水平显著升高，与炎性反应及血管内皮细胞损伤有关[11]。Flt-1是 VEGF 和胎盘生长因子（PIGF）的受体，常以可溶性形式（sFlt-1）发挥作用[12]。sFlt-1水平与炎性反应标志物、肾功能指标、D-二聚体（D-D）、血管生成素-2（Ang-2）水平呈正相关，并且与BISAP评分及住院天数呈正相关，提示早期AP患者的血清sFlt-1水平与病情严重程度相关。血清sFlt-1水平＞139 pg/mL预示更严重的AP，并可预测器官衰竭，特别是肾功能衰竭[13]。

血栓调节蛋白（TM）是一种凝血抑制因子，研究发现AP早期应用重组人血栓调节蛋白（rTM）可通过保护血管内皮细胞和维持器官血流量以防止微循环紊乱的发生，进而可预防器官功能障碍和胰腺坏死[14-15]。

Ang-2是一种血管内皮生长因子，被认为可引起血管内皮细胞功能紊乱和血管通透性增高。临床研究显示，高水平的血清Ang-2与病死率升高、肺损伤、肾衰竭等密切相关，血清Ang-2水平还可预测SAP患者发生并发症和肠黏膜损伤[16-17]。

Ang-2和血管性血友病因子（vWF）均储存在血管内皮细胞的Weibel-Palace小体中，在疾病向SAP进展期间，vWF的表达水平也随之升高。vWF是血管内皮细胞合成释放的血管内皮损伤标志物，研究显示其与胰腺坏死的相关性比E-选择素等内皮细胞因子更显著[18]。vWF与急性生理和慢性健康Ⅲ评分（APACHE Ⅲ）及续贯器官衰竭评估（SOFA）评分均呈正相关，并可预测急性肺损伤[19]。

此外，有研究表明内皮特异性miRNA（miR-551-5p和miR-126a-5p）水平与AP患者的病情严重程度呈正相关[20-21]。

2 AP的凝血及抗凝系统变化

目前用于诊断AP的实验室指标仍主要是血淀粉酶、尿淀粉酶和血清脂肪酶，但其均不能反映AP病情的严重程度。凝血功能变化贯穿于AP的发生和进展过程，并能反映疾病的严重程度和预测预后[22]。AP初始阶段胰蛋白酶被激活，随后发生长期或过度的炎性反应，炎性介质激活血管内皮细胞，引起白细胞向组织内迁移，通过一系列反应减弱抗凝作用、抑制纤维蛋白溶解，并刺激凝血系统活化和微血管血栓形成，甚至可导致弥散性血管内凝血（DIC），这通常与病死率升高及器官衰竭有关[23]。凝血与炎性反应呈双向关系，凝血酶作用于免疫系统的细胞和可溶性效应器，在急性和慢性炎性反应过程中起着关键作用，同时炎性反应进展又可导致凝血系统活化[24]。研究表明可应用药物改善AP患者的凝血功能，缓解微循环障碍，或通过静脉滴注尿激酶[25]、皮下注射低分子肝素[26]等方法减轻机体的炎性反应，降低炎性因子水平，从而有效改善病情，这进一步证明了凝血与炎性反应相关。

此外，研究发现AP时血小板计数和抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）水平降低，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）增加，D-D、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物（FDP）、血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）水平升高[27]。凝血系统激活后，凝血酶与AT-Ⅲ构成TAT，TAT是血管内发生凝血的主要标志物，血浆TAT水平预测SAP的敏感度和特异度均较高[28]。凝血系统激活导致纤溶系统激活、亢进，D-D是反映血栓形成的常用指标，其可监测胰腺和胰外血栓形成，在评估 AP 严重程度方面具有重要价值。研究发现D-D水平高的 AP 患者胰腺坏死和器官衰竭的发生率均高于 D-D水平正常的患者，表明AP严重程度与炎性反应及血栓形成密切相关[29]。此外，D-D水平与反映SAP 严重程度的2项常用指标——APACHE Ⅱ评分和 C 反应蛋白（CRP）水平也均呈正相关[30]，对于预测 AP 并发感染的发生方面也具有重要意义[31]。研究发现SAP患者的天然抗凝剂（如AT-Ⅲ、蛋白C和蛋白S）的水平较低[32]，急性期反应时，天然抗凝机制受到抑制，促炎细胞因子诱导AT-Ⅲ消耗增加，并可使肝脏蛋白C的合成减少[33]。由此可见，凝血和抗凝相关指标的检测对于评估早期AP具有一定的价值。

3 AP相关SVT和治疗

AP患者特别是胰腺坏死的患者，常会发生SVT，其通常单独或合并累及门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉。研究报道AP患者的SVT发生率存在差异，从1.8%[34]到36.5%[35]不等。SVT常发生于酒精性AP患者[36]，SVT的临床表现是非特异性的，最常见的症状是腹痛，其次是胃肠道出血和腹水[37]。受胰腺局部炎性反应的影响，SVT的临床表现可与AP的症状和体征重叠[38]。计算机断层扫描静脉造影（CTV）是检测急性坏死性胰腺炎（ANP）患者发生SVT的有效检查方法，数字减影血管造影术（DSA） 是一项侵入性且耗时较多的检查，一般仅在血栓形成导致临床状况或严重怀疑SVT时才进行；相比之下，CTV 无创且快速，还可揭示血管外异常、肠系膜水肿及胰周坏死与血管的关系[39]。研究发现男性与女性的SVT发生率存在明显差异，这可能归因于吸烟和饮酒等生活习惯，这些习惯是血管内皮损伤及血栓形成的危险因素[40]。有研究证实了直接口服抗凝剂（DOAC）治疗SVT的安全性和有效性[41-42]，然而其在AP并发SVT患者治疗中作用的具体研究数据较少。由于胰腺或胰周坏死，ANP患者被认为有较高的出血风险[43]。有研究表明抗凝治疗不一定会增高出血风险及提高病死率[44]。目前在对SVT患者使用抗凝治疗方面尚无共识或指南，如果存在适应证如肠缺血、肝功能失代偿、三血管（脾静脉、门静脉、肠系膜上静脉）受累和肺栓塞时，抗凝治疗可以作为一种治疗选择，部分SVT患者可能受益于抗凝治疗[36,45]。

4 抗凝在AP治疗中的作用

近年来学者们认识到胰腺微循环紊乱和凝血功能障碍在AP发病机制中的重要作用，提出了在AP治疗中使用抗凝治疗。AP的治疗以支持为主，由于没有防止酶和自由基损伤的特定治疗方法，故抗凝治疗可能是限制腺泡细胞损伤的有效手段。既往研究表明，使用肝素或乙酰香豆酚预处理可抑制AP的发展[46]。低分子肝素是一种抗凝血酶制剂，其可通过减少细胞因子和炎性介质（TNF-α、IL-1β和 IL-6等）的释放抑制炎性级联反应，还可减少微血栓形成，从而改善微循环，减轻胰腺损伤[26]。动物实验表明，应用肝素预处理或治疗可抑制AP的发展，促进康复[47]；临床研究也得到相似的结论[48]。低分子肝素联合胰岛素被推荐用于治疗高脂血症性AP[49-50]。目前研究结果表明低分子肝素可改善SAP患者的预后，但仍需进一步探究其安全性和有效性[51]。

5 结语

综上所述，胰腺微循环紊乱和凝血功能障碍在AP发生和发展中起着关键作用，凝血指标和血管活性物质检测对诊断AP具有指导意义，并可为预后评估提供有力证据。此外，目前尚不清楚SAP并发SVT的患者是否需行抗凝治疗，应进行大规模、前瞻性、多中心的临床研究对与AP相关的SVT进行评估，还需开展进一步研究明确抗凝治疗的有效性和安全性。