胆囊息肉恶变危险因素及治疗策略的研究进展

黄军祥 王 允 庞 智

胆囊息肉（GBP）是临床上常见疾病，多数GBP是在胆囊切除术前的影像学检查或术后的组织病理学检查，以及健康体检的超声检查中偶然发现的，近年来GBP的发病率逐渐升高，可能进展为胆囊癌（GBC）。GBC的发生、发展与多种因素有关，包括胆石症、高龄、胆囊慢性炎性反应、先天性胆道异常、GBP等[1]，尤其是直径≥10 mm的腺瘤性GBP与GBC密切相关[2]。由于GBC最初亦表现为息肉样改变，直径＜10 mm的肿瘤性GBP同样存在恶变可能，而此类疾病的诊断延误会增高患者死亡的风险，因此GBP的明确诊断及手术指征的选择具有重要的临床意义[3]。本文就GBP恶变为GBC的高危因素及GBP治疗策略的研究进展作一综述。

1 GBP的分类

GBP是起源于胆囊黏膜的病变，目前对GBP的分类尚无共识[3]。Stringer等[4]认为儿童GBP较少见，可分为原发性和继发性两类，组织病理学特征包括腺瘤、上皮增生、胃黏膜异位等，儿童继发性GBP与 Peutz-Jegher综合征、营养不良、胆胰管畸形汇合等有关。GBP最初分为良性和恶性两类，良性GBP可分为肿瘤性和非肿瘤性GBP[3]。肿瘤性GBP包括腺瘤和间质肿瘤，它们是真正的GBP，起源于扁平和发育不良的胆囊黏膜，以单发多见，腺瘤性GBP占GBP的4%[3,5]。腺瘤性GBP有恶变潜能，多为孤立性病变，直径为5～20 mm，通常无明显临床表现，在影像学检查或胆囊切除标本中偶然发现，少数可因胆囊管阻塞或并发有症状的胆石症而出现腹痛、恶心、呕吐等症状；腺瘤性GBP的形态分无蒂、有蒂或息肉状；其组织病理学形态包括管状、乳头状或管状-乳头状腺瘤，其中管状腺瘤最为常见[6]。

非肿瘤性GBP包括胆固醇性、炎性、增生性GBP，其中以胆固醇性GBP最为常见，通常其直径＜10 mm，呈多发性，无恶变潜能；代谢综合征在胆固醇性GBP的形成中起着重要作用[6]。胆固醇性GBP由固有层中吞噬胆固醇酯、三酰甘油和酯化甾醇等脂质的巨噬细胞及含有胆固醇的泡沫细胞堆积而成，多被视为假性GBP[3]。研究表明炎性GBP与慢性胆囊炎有关，占良性GBP的10%，由黏膜局部炎性反应引起，由淋巴细胞、浆细胞、肉芽和纤维组织构成[3]。炎性GBP多为孤立性病变，直径为5～10 mm，目前认为其恶变为GBC的可能性较小[5,7-8]。Taskin等[9]的研究显示，增生性GBP与胆囊损伤有关，447例非肿瘤性GBP患者的组织病理学检查显示，有214例纤维肌腺性GBP，与胆石症相关，其中9%患者的异型增生可能是继发性受累；有42例存在息肉样幽门腺体化生；与急性/亚急性损伤相关的炎性GBP，为损伤后黏膜再生形成的胆囊壁小凸起，其中11例为肉芽组织， 3例为黄色肉芽肿，3例为淋巴细胞增生。

2 GBP的临床特征

对GBP的早期诊断、鉴别诊断及治疗方法选择的不确定性是其临床主要特点，尽管有约33%的GBP患者无临床症状，但有约50%患者可能因腹痛、恶心、呕吐等临床表现而就诊[3]。胆固醇性GBP患者一般无临床症状，偶尔有腹痛，很少引起胰腺炎及胆囊结石；有蒂的GBP很少破裂导致腹部绞痛、黄疸和胆管炎[3]。然而，有文献报道少数GBP患者出现症状，可因GBP阻塞胆囊管而引发急性胆囊炎，或因GBP碎片脱落进入胆管而引发胆管炎[10-11]，甚至可导致胆道出血和机械性胆汁淤积[12-13]。

3 GBP的诊断

3.1 B超

B超是一种无创、安全、操作简便、成本较低的检查方法，是诊断GBP的首选方法。GBP的B超特征性表现为高回声的软组织凸出物，延伸至胆囊腔或邻近胆囊壁，无声影，定位不随体位改变而变化[3]。GBP合并胆囊结石较常见，对直径＜ 5 mm的胆囊结石患者行B超检查时，如无声影但有胆泥，难以区分GBP与结石，则建议复查B超[14]。Martin等[15]的荟萃分析显示经腹超声（TAU）诊断GBP的假阳性率较高（85.1%），而TAU诊断GBP的敏感度和特异度分别为83.1%和96.3%。有研究对163例GBP患者（直径为1.0～1.5 cm）行超声检查和胆囊切除术，结果显示胆固醇性GBP组与腺瘤性GBP组的息肉直径、高宽比、结石或胆泥、血管分布和高回声点均显著不同（P均＜0.05），超声诊断腺瘤性GBP的敏感度、特异度和准确度分别为73.33%、80.49%和78.57%，提示超声有助于区分腺瘤性GBP与胆固醇性GBP，可减少不必要的胆囊切除术[16]。

3.2 超声内镜

超声内镜（EUS）的胆道系统成像效果优于TAU，其能区分胆囊壁的双层结构，对直径较小的GBP有较高的分辨率[17]。目前有两套EUS评分系统被提出用于预测肿瘤性GBP。Choi等[18]的评分系统基于层次结构、回声模式、息肉边缘、息肉蒂和数量，在实验组中，评分≥6分的GBP发生肿瘤性GBP的风险较＜6分的GBP显著增高 （P＜0.01），其诊断的敏感度和特异度分别为81%和86%。Sadamoto等[19]采用logistic回归模型多变量分析，基于GBP最大直径、内部回声模式和高回声点这3个变量进行评分，评分≥12分的肿瘤性GBP风险的敏感度、特异度和准确度分别为77.8%、82.7%和82.9%。此外，EUS引导下细针穿刺抽吸活体组织检查术（EUS-FNA）可获得病理学诊断，这对GBP患者是否行胆囊切除术的治疗决策非常有价值[20]。

3.3 CT

CT可区分明显的胆囊壁增厚与壁内结节，而它们在B超中则表现为低回声，提示脓肿或黄色肉芽肿性炎性病灶[3]。CT对胆囊低密度病变的诊断效能较低，敏感度仅为44%～77%[21]。CT对GBP的诊断效能与其直径有关，当病变直径＞ 10 mm时，CT平扫可有效区分GBC与胆囊良性病变，但对于直径＜10 mm的GBP的诊断效能较低[6,21]。对比增强CT（CECT）更有助于鉴别GBP，CECT对胆囊壁良性GBP如胆固醇性、增生性、腺瘤性GBP与恶性GBP即胆囊腺癌鉴别诊断的敏感度和特异度分别为82.5%、75.9%[17,22]。

3.4 MRI

术前区分肿瘤性GBP与非肿瘤性GBP对是否实施胆囊切除术的治疗决策有重要意义，目前仍是一个临床难题。Wennmacker等[23]对行胆囊切除术的GBP患者进行了前瞻性研究，发现MRI的T1加权像上高信号GBP为胆固醇性GBP，而高度异型增生的腺瘤性GBP则显示为表观扩散系数（ADC）降低的病灶，提示MRI有助于GBP的鉴别诊断。磁共振胆胰管成像（MRCP）可能成为评估胆囊组织病理学的一项非常有价值的检查方法，可鉴别胆囊先天性疾病（如胆囊缺如）、炎性疾病（如急性、出血性和慢性胆囊炎）、创伤性疾病、良性GBP和恶性肿瘤（如GBC和淋巴瘤）等，还包括胆石症、胆固醇沉积、胆囊壁增厚和Mirrizzi综合征[24]。

4 GBP恶变的危险因素

4.1 GBP参数

4.1.1 直径 目前影像学上的GBP直径是决定治疗方案的主要因素[15]。Kwon等[11]的研究显示，恶性GBP的平均直径为（27.97±2.46）mm，而良性GBP则为（8.56±0.36）mm。2020年的一项回顾性研究发现，GBP恶变的风险从直径≥10 mm开始急剧增高，≥10 mm的GBP患者应接受胆囊切除术治疗；但该研究还显示有30%的肿瘤性GBP直径＜ 10 mm，因此对GBP直径较小的患者也应密切关注，尤其是老年患者[25]。

4.1.2 数量 孤立性GBP的恶性概率是否比多发性GBP更高，目前相关研究结果存在差异。Bhatt 等[26]的研究显示，与多发性GBP相比，直径＜ 10 mm的孤立性GBP的恶性概率增高4.3%，但这并不意味着其有足够高的风险而需要行胆囊切除术。另有研究显示，孤立性GBP的恶性概率较多发生性GBP高（P＝0.02），但该研究仅针对直径＞10 mm的GBP患者[11]。然而，一项纳入689例GBP患者的研究显示60%的良性GBP是孤立性的[27]。因此，孤立性GBP应与GBC的其他危险因素综合考虑。

4.1.3 无蒂的形态 恶性GBP以无蒂形态为主，GBC通常起源于扁平、发育不良的上皮细胞，这解释了无蒂GBP的恶变潜能，无蒂GBP的恶性概率比有蒂GBP高，孤立性无蒂GBP的恶性概率为24.8%，建议行胆囊切除术[11,26,28]。Kwon等[11]的研究也表明，与有蒂GBP相比，无蒂GBP为恶性的风 险 增 加7.70倍（95%CI：2.48～23.95）。Bhatt等[26]的系统性回顾性研究也显示，无蒂形态为GBP恶变的独立危险因素。因此，临床医生应对无蒂GBP予以重视。

4.2 年龄

GBP的恶变风险随着年龄增长而增高。Kwon等[11]的研究报道年龄＞60岁（P＝0.021，OR＝8.16）是GBP恶变的危险因素。Park等[27]的研究报道年龄≥57岁为GBP恶变的危险因素。目前普遍认为50岁是GBP患者需接受胆囊切除术的危险年龄阈值[15]。系统性回顾性研究也显示，年龄＞50岁是GBP恶变的独立危险因素[12,26]。

4.3 疾病

4.3.1 胆囊结石 研究显示合并胆囊结石可能是GBP恶变的一项重要的独立危险因素[29]，但Park等[27]的多变量分析研究显示，胆囊结石与GBP恶变为GBC之间没有明显关联（P＝0.27）。欧洲胃肠和腹部放射学会（ESGAR）等的有关GBP治疗与随访指南指出，GBP恶变的危险因素为无蒂GBP、高龄（＞50岁）、PSC和胆囊结石，认为如有上述危险因素，即使是GBP直径较小的患者，也建议行胆囊切除术[30]。另有研究显示，与合并PSC相比，合并胆囊结石的GBP发生恶变的风险较低[31]。

4.3.2 PSC 欧洲肝脏研究学会（EASL）的有关胆汁淤积性肝病管理的临床实践指南指出，PSC是目前公认的GBP恶变危险因素，无论GBP的直径、患者年龄如何及是否存在肝硬化，都应对GBP合并PSC患者行胆囊切除术[32-33]。一项大型研究纳入了286例PSC患者，发现有18例合并GBP，GBP的平均直径为（21±9）mm，其中56%（10/18）患者确诊为GBC，另有9例不合并GBP的PSC患者伴有胆囊上皮发育不良[34]。此外，有研究发现，4例合并PSC的患者的GBP均为恶性，包括2例直径＜10 mm的GBP患者，而所有患者的血清癌胚抗原（CEA）和CA19-9水平均正常[35]。

4.3.3 糖尿病 Cha等[36]的研究纳入146例非肿瘤性GBP患者和64例肿瘤性GBP患者，结果显示年龄较大（≥65岁，P＝0.020）、合并糖尿病 （P＜0.001）和较大直径（≥15 mm，P＜0.001）是肿瘤性GBP的独立预测因素（OR＝2.27，P＝0.044；OR＝2.64，P＝0.021；OR＝4.94，P＜0.010）；年龄较大（≥65岁）、合并糖尿病和较大直径（≥15 mm）与恶性GBP相关（OR＝4.97，P＝0.005；OR＝6.13，P＝0.001；OR＝20.55，P＜0.001）；认 为 在 直 径≥ 10 mm的GBP患者中，应对≥65岁、合并糖尿病或较大直径GBP（≥15 mm）的高危患者行胆囊切除术。

4.3.4 脂肪肝 一项研究纳入1 405例GBP患者（GBP组）和2 810名年龄及性别相匹配的无GBP者（对照组），结果显示GBP组的脂肪肝患病率较对照组高（45.8%比41.7%，P＝0.013）；多变量分析显示，脂肪肝是GBP的独立危险因素（OR＝1.629，95%CI：1.335～1.988，P＜0.001），并呈剂量依赖关系（中度至重度脂肪肝，OR＝2.137，95%CI：1.662～2.749，P＜0.001），这种独立性和剂量依赖关系在较大直径的GBP（≥5 mm）组中更明显；该研究还提示脂肪肝可能不仅是胆固醇性GBP的危险因素，也是腺瘤性GBP的危险因素，尤其是在重度脂肪肝患者中，应用TAU检测腺瘤性GBP时需要仔细观察[37]。由于腺瘤性GBP是一种癌前病变，脂肪肝是否与GBP恶变有关，还需进一步进行大样本的前瞻性研究。

4.4 肿瘤标志物

肿瘤标志物CEA和CA19-9在GBC中分泌增加，CA 19-9对于胆道恶性肿瘤具有重要的诊断价值，其敏感度为60%～70%，可作为影像学检查的辅助手段用于诊断GBC[38]。然而，有研究显示良性GBP组与恶性GBP组的血清CEA和CA19-9水平差异无统计学意义[11]。目前尚无有力证据表明肿瘤标志物能作为鉴别GBP良恶性的项目[15]。

5 GBP的治疗策略

直径≥10 mm的GBP被认为具有恶变潜能，目前胆囊切除术是首选的治疗方法[13,30]。目前对于直径＜10 mm的GBP的治疗尚无一致意见[37]。指南推荐，对于明确由胆固醇性或炎性GBP（直径＜ 10 mm）引起上腹痛或胆绞痛症状的患者，建议行胆囊切除术；对于直径为6～9 mm的孤立性GBP应采取“观和看”策略，定期随访，而不是切除，第1年内每6个月B超随访，其后每年B超随访，共随访5年；对于直径＜6 mm的GBP，第1、3、5年B超随访[30]。在制定GBP治疗方案时，也应考虑其他危险因素，包括种族、年龄＞50岁、无蒂GBP、并发胆囊结石和PSC等[3,30-31]。若上述危险因素导致GBP恶变为GBC的风险较高时，可将胆囊切除术适应证的GBP直径阈值10 mm降至 6 mm[30]。当患癌风险（如有失眠、保险问题、生活和工作压力较大等）持续存在时，对直径＞10 mm的GBP患者可行预防性胆囊切除术[3]。

直径＜10 mm的GBP很少引起临床症状，如患者无明确的上腹部疼痛原因且有胆囊切除术指征，则建议行腹腔镜下胆囊切除术[30]。胆囊腺肌症（GA）是胆囊退行性和增生性疾病，是一种良性GBP，其病理学特征是胆囊上皮细胞过度增生并伴有固有肌层肥大，过度的上皮细胞增生导致黏膜输出到肌层或超出肌层，形成壁内憩室，称为罗-阿窦（RAS）；GA可分为基底型、节段型和弥漫型[3,39]。节段型GA是GBC发生的高危因素，尤其是对老年患者，治疗应选择胆囊切除术[40]。

对有腹痛和胆绞痛等临床症状的GBP患者行手术治疗已有共识[3]。对于合并年龄＞50岁、GBP直径＞10 mm、无蒂GBP、腺瘤性GBP、胆石症等危险因素的无症状GBP患者，建议行胆囊切除术；对于直径＜10 mm的无症状GBP患者，每3～12个月内B超随访2次，如发现GBP迅速增大则建议行胆囊切除术；当怀疑GBP有恶变可能时，应首选开腹胆囊切除术，可根据病变部位及特点行肝部分切除、楔形切除或肝叶切除术，在胆囊管和肝门周围行淋巴结清扫术；术后行化学治疗或放射治疗，定期随访复查[3]。

6 结语

目前B超仍是诊断和监测GBP的主要影像学检查方法，EUS等检查可提高诊断的准确度。虽然腺瘤性GBP的发生率较低，但考虑到GBC的高病死率及胆囊切除术相关并发症发生的风险[16]，在术前对GBP发生恶变的危险因素进行充分评估具有重要意义。GBP治疗策略的选择需综合考虑其直径、数量、形态，患者年龄，是否合并胆囊结石和PSC病史等因素。