电磁导航支气管镜在肺外周病变诊断及治疗的临床应用

谭晓刚 张 毅

(首都医科大学宣武医院胸外科，北京 100053)

尽管治疗方法日益更新，在世界范围内肺癌发病率虽位居第二，但病死率仍高居首位[1]。 随着社会经济水平的不断提髙，人们的健康意识不断增强，低剂量螺旋电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)应用于肺癌高危人群中的筛查越来越普及，肺外周病变(peripheral pulmonary lesions，PPLs)发现概率也随之增加[2]。但低剂量螺旋CT筛查中96.4%的肺结节术后病理被证实为假阳性[3]。因此术前明确PPLs的性质具有重要临床意义。微创诊断PPLs技术手段有常规纤维支气管镜检查、CT引导下肺穿刺活检、经支气管超声针吸活检(endobronchial ultrasound，EBUS)、诊断性手术等方法。

常规纤维支气管镜由于直径较大，无法到达五六级以远的支气管。其在支气管内探查，既不能准确定位肺结节，又不能测量活检钳与肺结节的距离，对恶性结节的诊断灵敏度为14%～63%，而且很容易对支气管或者肺叶造成损伤[4]。EBUS可对小气管360°超声扫描，因此可以区分固体肿瘤组织与含气肺实质，对恶性结节诊断达到近80%的灵敏度[5]。虽然可以避免气胸的发生，但其对直径不足20.0 mm、处于外1/3肺野的病灶依然很难准确定位。B超或CT引导下肺穿刺活检对PPLs诊断率较高，但气胸发生率高达 3.1%～41.7%，且增加了患者的辐射暴露[6-7]，也存在部分病灶难以到达，以及肿瘤胸膜转移的潜在风险。目前，手术活体组织检查(以下简称活检)仍是金标准，但其创伤大，有基础心肺疾病的患者更不适于手术活检。对于PPLs最佳的诊断方法目前仍没有定论。

电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是解决此难题的良好工具，它将高清支气管镜与电磁导航系统相结合，通过将胸部CT图像导入虚拟支气管镜导航系统，建成虚拟支气管树，在软件中设定病灶目标，软件生成导航路径，确定病灶目标支气管，支气管镜根据导航路径引导至PPLs进行定位、活检或治疗，突破了传统支气管镜仅能进入段支气管的技术瓶颈，提供了新的微创诊治方法。其适用范围包括：①肺部周边可疑病灶(如：肺感染性疾病、肺部肿瘤、肺间质性疾病等)的诊断；②肺部周边病灶的治疗，如ENB引导射频消融(radiofrequency ablation, RFA)及ENB引导微波消融(microwave ablation，MWA)等；③微创胸外科手术及肺癌放射治疗(以下简称放疗)的准确定位。本文将对ENB在肺外周病变诊断及治疗的临床应用现状及进展做一综述。

1 ENB在PPLs诊断方面的应用

Gildea等[8]于2006年首次发表了ENB的大规模前瞻性临床研究，74%的肺部病灶成功活检(40/54)，74.4%恶性病变确诊(32/43)。包括29家医院(欧洲和美国37个电磁导航支气管镜检查中心)共纳入1 215例患者的NAVIGATE研究[9-10]，是迄今为止规模最大的前瞻性多中心ENB研究。为确保阴性或不确定的结果为真阴性结果，进行了严格的至少2年的随访。1年及2年的随访结果分别于2019年[9]及2022年[10]发表。其中49.1%的PPLs直径小于20.0 mm。94%的患者完成了ENB导航并成功获取标本，平均5 min路径规划时间，而ENB操作时间约25 min，1个月和1年的随访完成率分别为99%和80%。44%的病灶为恶性，ENB诊断恶性肿瘤的特异度、阳性预测值、灵敏度和阴性预测值分别为100%、100%、69%和56%，1年后确认总的诊断准确率为73%。随访2年后确认的诊断准确率为67.8%，诊断恶性肿瘤的灵敏度62.6%，较1年的随访数值有所下降。NAVIGATE的患者研究[9-10]报道气胸的总体发生率为4.3%，但仅2.9%的患者需住院处理或胸腔闭式引流，只有0.7%的4级以上呼吸衰竭和1.5%的2级以上出血风险。正因为ENB安全性高，有研究[11-12]显示ENB技术可应用于高风险患者如合并重度慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者以及肺移植患者新发肺结节的诊断。Towe等[11]综合分析NAVIGATE研究中448例COPD患者及541例非COPD患者，两组ENB术后并发症差异无统计学意义(7.4%vs7.8%，P=0.90)，非COPD患者气胸发生率高于COPD患者(2.7%vs3.7%，P=0.47)，进一步多因素分析显示COPD并不是并发症的危险因素。ENB检查对肺移植患者也一样适用，Panchabhai等[12]联合快速细胞病理判读技术(rapid on-site evaluation, ROSE)利用ENB对10例肺移植术后新发PPLs的患者进行活检，其中2例诊断为肺癌、1例阴性、7例诊断为感染性病变。

正因为安全微创，并发症少，单独应用ENB检查阳性率介于67%～84%[13]，为提高ENB诊断阳性率，许多学者联合其他诊断操作或仪器做了许多有意义的尝试。黄海涛等[14]将ENB与r-EBUS相结合，同时联合使用细针穿刺、细胞刷检、活检，肺结节诊断阳性率达到90%。与CT或B超引导下穿刺活检不同，由于ENB操作过程中缺乏实时确认，其诊断周围型肺结节时受到限制。有学者[15]比较了62例连续接受ENB和ENB联合锥形束CT(cone beam computer tomography,CBCT)检查位于外2/3肺野的肺结节患者的数据，在单变量分析中，ENB联合CBCT的诊断率为74.2%，单独ENB为51.6%(P=0.05)。诊断率明显提高。余敏等[16]利用ENB联合支气管内径向超声引导肺活检对60 例患者的76 枚肺外周结节诊断。肺结节直径为(1.8±0.6)cm，其中10个结节直径小于1.0 cm。手术时间(29.8±8.6)min，导航(2.9±0.9)次，活检(9.5±1.9)块。76枚肺结节中55枚活检病理确诊，总诊断率72.4%，无2级及以上出血；8例患者术后出现气胸，肺压缩程度均小于30%，不必行胸腔闭式引流等处理。说明ENB联合支气管内径向超声引导肺活检是诊断肺外周结节的一种安全、有效的方法，且对直径≤1.0 cm的肺小结节也具有较高的诊断率，值得临床推广应用。

2 ENB在PPLs治疗中的应用

2.1 ENB应用于PPLs定位联合胸腔镜手术

与CT引导下经皮肺穿刺定位相比，ENB在人体支气管自然管腔内进行，没有破坏胸膜，故出血、气胸等并发症发生率低，而且定位准确，尤其适用于肺多发结节的定位。Song等[17]对134例患者的164个结节进行了ENB引导染色标记，其中27例患有多发结节。ENB定位的平均持续时间为(29.4±15.7)min。定位成功率为94.5%(155/164)，均成功手术切除，未发生ENB相关并发症，如气胸或实质性出血。Mariolo等[18]对距离胸膜1 cm以上的小于10.0 mm的实性或混合性胸膜下结节、小于20.0 mm的实性结节和任何纯磨玻璃样结节进行亚甲蓝定位，结果显示48例患者中，实体结节30例，单纯磨玻璃结节12例，混合结节6例。CT扫描的最大中位直径为11(9，14)mm，而与胸膜表面的中位距离为12(6，16)mm。中位ENB时间为25(19，33)min。94%(48/45)定位成功，未报告与手术相关的并发症。说明ENB是一种安全、准确的术前定位PPLs的方法。Jeong等[19]对7例患者的18个肺结节进行了ENB引导下的染料定位。肺结节的平均直径为9.3(4～18)mm，胸膜到肺结节的平均距离为6(1～17)mm。ENB引导下经支气管多染料定位成功率为94.4%(17/18)，没有转为开胸手术和围手术期死亡。在这7例患者中，无气胸，只有1例患者出现轻度支气管内出血，但自行停止。ENB对多发结节的定位，不仅使患者避免了多次CT辐射的伤害[19-20]，还缩短了患者等待手术的时间。Bolton等[21]比较了肺结节微创手术前CT引导下定位与ENB引导下定位，发现两种定位方法用时相近，但ENB定位后可立即手术，其等待时间明显短于CT定位(26 minvs189 min)，分析原因为手术地点与CT术前定位地点不在同一房间，需要转运患者并且如果等待上一台手术结束再进行此台手术，会大大增加定位与手术间隔时间。ENB仅通过一次麻醉即可完成肺部病灶的“诊断、定位、手术”的一体化诊疗模式，与微创胸外科优化融合，满足了肺癌早发现、早诊断、早治疗的临床需求。

2.2 ENB应用于肺外周病变活检

Ha等[22]回顾性分析了65例经ENB诊断为肺癌的患者资料，手术标本与ENB活检组织病理学符合率达87.5%，15例腺癌患者中的14例标本量足以进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变检测。NVIGATE研究[9]中86%的患者可获取足够标本用于基因检测。以上研究证实ENB能取得足够的活检标本用于基因检测，指导肺癌患者精准治疗。

2.3 ENB引导经支气管RFA及MWA治疗的应用

早期非小细胞肺癌和部分肺转移患者，手术切除是首选治疗[23]，然而，因为合并症或其他禁忌证的存在，并不是所有的患者都符合手术要求的条件。因此，对于无法忍受手术的患者，建议行立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT )或使用消融术(RFA、MWA等)。然而，经皮肺穿刺消融往往会导致并发症，如气胸、血胸、支气管胸膜瘘和胸腔积液，发病率为15.2%～55.6%[24]。此外，经皮肺穿刺难以达到某些特定的目标解剖部位并且可能导致肿瘤胸膜转移或者直接传播。而ENB引导下消融可以有效减少这些严重并发症[25]。Koizumi等[26]首次证明ENB引导下RFA是一种更安全、更有效的方法。但是，由于ENB管径限制了RFA消融导丝的加热半径，ENB引导RFA仅适用于胸部薄层CT检查直径小于30 mm的病变[27]。相比RFA，ENB引导MWA治疗因升温速度快、热效率高、高温热场较均匀、消融范围大、消融时间短、凝固区坏死彻底等优点，越来越多地应用在肺部肿瘤消融中[28]。刘洁等[29]在9例无法进行胸外科手术的患者的12个高危肺结节进行了ENB活检和MWA，肺结节中位直径 13.5 mm，结节距离胸膜中位距离5.3 mm。所有结节导航规划路径到达后并使用径向超声探头进行确认，活检组织进行 ROSE评估。MWA成功率 83.3%(10/12)，其中脱靶的2处病灶均再次行CT引导下RFA。中位住院时间 3.0(2.0，3.0)d，术后短期随访未出现并发症。Chan等[30]对25例患者的30个肺结节行ENB引导WMA，平均直径15.1 mm。尽管一些肺结节需要消融2次，但最终达到100%消融成功率。并发症包括4例胸痛，1例肺内出血，2例严重气胸需要闭式引流。随访1年，无1例出现进展，证明了其有效性及安全性。随着CT成像技术的发展，越来越多的同期多发肺部磨玻璃结节(synchronous multiple ground glass nodules, sMGN)被检出。多数学者[31]认为其更可能是同期多原发肺癌(synchronous multiple primary lung cancers, sMPLC)，而非转移性肺癌。虽然大多sMPLC为早期肺癌，首选手术治疗，但仍面临着病灶数量过多，手术无法全部切除的难题。手术联合ENB引导MWA治疗sMPLC为胸外科医生提供了一个新的选择，Qu等[32]在11例患者中观察到37个病灶，其中手术切除16个、ENB引导MWA治疗21个，只有1例患者出现术后气胸和皮下气肿，经对症治疗后成功出院。ENB引导下MWA的成功率和有效率均为100%，没有发生其他严重并发症或与手术相关的死亡。随访期间，所有患者均未发生局部转移或复发。周超等[33]单孔电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)联合ENB引导MWA治疗同时性多原发肺癌13例患者sMPLC总病灶数44个。治疗小组在术前制定手术计划时发现，即便肺功能允许，选择肺楔形切除也无法保证符合肿瘤学原则的手术切缘和病灶的完整切除，最终手术切除31个，ENB引导下MWA治疗13个。手术切除主病灶大小为(22.2±12.8)mm。MWA病灶大小为(10.2±5.8)mm。本组消融病灶距胸膜平均距离为(29.7±10.8)mm。术后追踪观察发现手术联合MWA并不会增加患者围术期风险，更重要的是可减少手术切除范围，最大限度保留肺功能，具有一定的可行性和安全性。在另一较大样本的单中心回顾性研究[34]中，65例患者接受ENB引导MWA，其中57例同时接受了VATS手术，共治疗216个结节。在ENB引导下MWA治疗的96个结节中，94个结节有磨玻璃样阴影。通过混合锥束计算机断层扫描证实了消融效率。外科手术切除了120个结节，其中106个结节有磨玻璃状阴影。消融结节的平均大小为7.9 mm，切除结节的平均大小为10.2 mm。消融结节与胸膜或裂隙的距离为17.45 mm，切除结节与胸膜或叶裂的距离为7.29 mm。总恶性率为47.7%(103/216)，并发症发生率低(65例)。在短期随访中，消融后靶区缩小1周，4～6个月后稳定。未发现局部复发或其他肺结节增大，证实ENB引导下MWA治疗sMPLC是安全有效的。sMPLC的治疗并没有完整的临床诊治指南[31]，综合周超等[33]和Zeng等[34]的研究，随着ENB引导MWA治疗肺结节的技术的日益成熟，手术联合MWA为胸外科医生治疗sMPLC提供了一个新的选择。手术切除主要病灶同时术中行淋巴结清扫，明确了sMPLC最高肿瘤T分期和纵隔淋巴结是否有侵犯的预后因素，从而指导术后个体化治疗。而较小的并且距离胸膜较远的结节行ENB引导MWA治疗。既尽可能多地保留了肺功能，又不会增加患者围术期风险，从而最大限度地治疗sMPLC。手术联合MWA治疗sMPLC为肺癌的治疗开辟了新的路径，值得临床推广并继续探索其临床价值。

2.4 ENB在PPLs放射治疗前精准定位应用

SBRT有时也被用作肺癌患者的局部治疗，主要用于不适合手术的患者。在影像引导放疗中，基准标志物能够在各种成像技术下精准定位肿瘤位置，从而在局部放疗过程中，实现对肿瘤实时跟踪与定位。经胸放置基准标志物气胸发生率较高，而ENB引导下放置基准标志物，不仅定位准确，气胸发生率更低，提高了放疗准确性和安全性。Bowling等[35]分析了NAVIGATE研究中258例经ENB引导放置基准标志物患者的临床数据，其中99.2%的患者准确定位，每个患者平均放置(2.2±1.7)个标志物，94.1%(239/254)的标志物经过随访仍在原位，气胸发生率为5.4%(14/258)，2级以上的不良事件率为3.1%(8/258)，没有支气管肺出血。Gaspard等[36]使用ENB引导经胸放置基准点的6例放疗病例均成功放置了基准点，4例同时进行了支气管镜检查。所有患者均进行SBRT，无需进一步干预。基准的总体保留率为80%，未发现并发症，使用ENB引导放置基准点是安全有效的。

ENB技术杜绝了“等候观察”，所有早期病变特别是肺外周病变可以及时发现和精确诊断，避免了病情延误，并为VATS术前提供了精确的病理参考和手术标记，提高了肺手术的安全性和准确性，在肺癌介入治疗上有着重要的意义。因为它的安全性和可靠性更高，ENB在未来有可能会改变肺部疾病的诊断和治疗方式，从而缓解病情甚至治愈肺癌，为肺癌的治疗开辟了新的路径。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明谭晓刚： 综述； 张毅：审校。