重视镁合金支架在胆管癌中的研发应用

关蛟，王乐耘，周尊强

（1.上海交通大学医学院附属第六人民医院 普外科，上海 200233；2.上海交通大学 材料科学与工程学院，上海 200240）

胆管癌是胆道外科常见的恶性肿瘤，可发于胆管的任何分支[1]。由于肝门区解剖位置和胆管癌的生物学特征，胆管癌早期诊断困难，同时根治性手术切除率低（10%～20%）[2]，放化疗敏感性差，远期生存不理想。尤其是当胆管癌出现胆道梗阻后，黄疸成了需首要解决的问题。对于未能行根治手术的患者，胆道支架置入为主的治疗成为缓解梗阻性黄疸的有效方式，但是支架置入术后的再狭窄率高达50%以上[3]。支架通畅时间一般在154 d[4]，后续胆道肿瘤侵入支架等原因引起的支架内再狭窄直接影响了支架通畅时间及通畅率。研究发现，胆管癌支架再狭窄的主要原因中，肿瘤侵入支架占比86%[5]。预防胆道支架置入术后再狭窄问题一直是研究的热点。目前研究主要集中在支架材料、覆膜支架、光动力疗法、可洗脱支架及支架植入术后联合介入治疗及放化疗等[6]，但是不同方法效果都不尽理想。

近年来，金属镁以其特殊的可降解性、较好的力学性能以及优良的生物相容性，在医疗器械领域展现出巨大的应用潜力。近期研究证实镁在降解过程中具有良好的抑制肿瘤细胞生长的能力[7]。镁合金胆道支架的临床医学价值成为近年来的一个研究热点。

1 镁离子的抗肿瘤研究

多项研究发现，镁离子可影响癌症的发病率。Polter等[8]前瞻性研究发现，血清镁含量增高对于结肠癌有预防作用。Chiu等[9]发现，镁的摄入量增加能降低日本男性患结直肠癌的风险，而女性的镁摄入量增加却并不能降低癌症风险。Zhong等[10]研究发现，高镁摄入有助于降低原发性肝癌的发病率和病死率。但Brinkman等[11]却认为镁离子的摄入对降低膀胱癌发病率无明显作用。

问题及展望

镁离子是人体必需的营养元素，参与细胞增殖、细胞代谢及DNA复制和修复等重要生物学过程，可通过正常饮食获取。研究表明，长期镁缺乏是肿瘤的诱发因素之一，甚至影响神经肌肉兴奋性[12]。故可考虑从食品技术、饮食习惯等方面增加人体所需的镁离子摄入以预防肿瘤。但高镁摄入对于肿瘤的发病率和病死率的影响暂无定论，镁离子对不同类别肿瘤的作用目前仍须进一步研究。笔者认为，还应该重视镁离子过高的毒副作用研究，这对于患者安全性而言尤为重要。

2 镁降解产物的抗肿瘤研究

镁在人体降解过程的化学反应式如下：Mg+2H2O→Mg（OH）2+H2，Mg（OH）2→Mg2++2OH-。其中，氢气（H2）被认为能起到抗肿瘤的作用。上海交通大学张小农等[13]近期研究了纯镁片在PBS溶液降解时释放的氢气对结肠肿瘤细胞HCT116的影响。他们发现，在氢气作用2 h后，肿瘤细胞开始凋亡。在72 h后，高氢环境（61.8 μmol/L）下肿瘤细胞活力下降至10%，显著低于无氢对照组和低氢环境（44.5 μmol/L）下肿瘤细胞活力（分别为100%和85%）。用流式细胞仪分析，发现高氢环境和低氢环境下细胞凋亡率分别为40%和10%。该研究进一步在雄性裸鼠皮下种植了HCT116 细胞，待实体瘤长到直径为5 mm之后，在一部分鼠的瘤体附近分别植入镁丝，并和钛丝植入组、氢气环境组和对照组作对比。24 d后，对照组和钛丝植入组的肿瘤体积上升至约2 000 mm3，而植入1 根镁丝组、植入3 根镁丝组和氢气环境组的肿瘤体积分别为700 mm3、200 mm3、300 mm3。这说明氢气对实体肿瘤也有抑制作用。最后，研究人员使用mRNA转录组分析，研究了氢气诱导肿瘤细胞凋亡的机制，发现氢气可以调控P53蛋白的表达，破坏线粒体膜电位，降低肿瘤细胞中的活性氧，最终起到抑制肿瘤的作用。

除了产生氢气之外，镁降解还会产生OH-，造成碱性环境。一些学者认为这种碱性环境也是抑制肿瘤细胞生长的关键原因。德国亥姆霍兹研究所Regine Willumeit-Romer教授团队[14]将骨肉瘤细胞Saos-eGFP和正常成纤维细胞Fibroblast分别种植在Mg、Mg-6Ag和Ti-6Al-4V三种金属表面。7 d后，在Mg和Mg-6Ag表面种植的Saos-eGFP细胞数目稳定，而在Ti-6Al-4V表面这种肿瘤细胞发生成倍增长。另一方面，对于正常细胞Fibroblast，它在上述三种金属表面的数目都比较稳定。之后，研究人员通过对PERK和TGF-β两条细胞通路的研究，发现镁降解产生的碱性环境会抑制Ki-67的表达，同时增加p38的表达，证明了在Mg和Mg-6Ag表面的肿瘤细胞数目稳定主要是由于细胞休眠（cell dormancy）导致，而非生长与凋亡的动态平衡所导致。该研究还提出，镁降解所产生的碱性环境可以中和肿瘤附近的酸性微环境，提高化疗的有效性。

问题及展望

镁降解抑制肿瘤的作用已经在体外和体内的实验中得到了初步证实，但分子水平的机理认识还不充分，不同研究得到的结果不尽相同。需要开展更多的细胞信号通路研究及对比实验才能全面地认识抑瘤机理，促进临床个体化治疗。此外，镁降解产物还与合金成分有关，例如常用的AZ系列镁合金中含有铝和锌两种元素，这些合金元素如何影响肿瘤细胞也需要进一步明确。

3 镁合金支架的临床特性研究

镁合金作为血管支架在心血管内科、介入科已经得到了广泛应用，并且在骨科、口腔科、美容整形科也有广泛的应用研究。可降解镁合金胆道支架具有局部抗肿瘤作用，减缓和控制肿瘤增长，理论上可以改善胆道再狭窄的发生。

胆管癌患者出现梗阻性黄疸时，对于胆道支架的要求如下[15]：（1）生物相容性良好且力学支撑性能佳，这是管腔通畅的有效保证；（2）弹性记忆功能良好且记忆功能健全，与胆管壁的嵌合性好，不容易发生脱落或移位，且可更换；（3）局部抗肿瘤或可洗脱，抑制肿瘤生长；（4）降解性能安全可控。镁合金支架正是具备了所有这些优势，引起了越来越多的医师和材料专家的重视。然而，镁合金在人体中的降解受合金成分、表面处理、加工方式、局部化学环境等因素影响，情况复杂[16-18]，目前镁合金在人体不同部位的可控降解是其应用于临床医学的一个共性技术问题。

问题及展望

镁合金胆管支架的置入部位特殊，其降解速率与人体胆汁的腐蚀性能、胆道直径、胆汁物理属性、胆汁流动状态以及胆管支架的结构均有关系。此外，胆管支架置入胆道后会对胆汁的流动状态产生影响，进而导致支架各部分腐蚀速率发生变化。重视镁合金的抗腐蚀性能的研究，可以有效控制镁合金胆管支架降解的速度和支撑强度，延长支架在体内的有效支撑时间。例如，可以通过合金成分优化、微弧氧化表面处理和特种加工工艺等方法，提升镁合金材料的耐腐蚀性能，满足临床上对其降解率的要求。另外，重视支架的不同编织方法及结构的研究，对于力学支撑力和肿瘤接触面积的影响也尤为重要。

综上所言，我们提倡重视镁合金胆道支架抗胆管癌机制研究及镁合金在胆管环境中的降解性能及力学性能研究，取长补短，提高交叉学科的联合研发能力，进一步提高临床转化率。根据胆道不同部位肿瘤，结合3D打印技术[19-20]，个体化治疗，提高患者生活质量，有效改善胆道肿瘤的预后。