儿童白癜风的特点及治疗进展

李秀珍， 徐秀莲

中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院病理科，江苏 南京 210042

白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，全球范围内的发病率约为0.5%～2%[1]。儿童白癜风是指发病年龄早于12岁的白癜风，部分流行病学研究显示，儿童白癜风患者约占总白癜风患者的32%～40%[2]。与成人白癜风相比，儿童白癜风在流行病学、发病部位、皮损类型、疾病活动性及伴发疾病等方面存在差异。白癜风皮损不仅影响患儿的生活质量，还可以导致患儿出现抑郁、焦虑等精神症状，因此及时发现皮损并进行早期干预非常重要[3]。另外，考虑儿童生长发育阶段的特殊性，其治疗方案的选择相较成人白癜风存在差异，目前临床上通常结合患者的年龄及病情，选择局部治疗、光疗等单一或联合治疗方案，减少疾病及治疗过程对儿童健康的影响[4]。此外，近年来针对白癜风发病机制的新兴药物如Janus激酶抑制剂、阿法诺肽、比马前列素等逐渐应用于临床，给儿童白癜风的治疗带来希望。因此，本文结合儿童白癜风的特点、相关治疗指南、临床试验及病例报道，对儿童白癜风的治疗进展进行综述，有助于临床医生针对患儿情况选择合适的治疗方案。

1 儿童白癜风的特点

尽管儿童白癜风与成人白癜风本质上是一种疾病，但二者在很多方面都有所不同。在流行病学方面，儿童白癜风患者约占总白癜风患者的32%～40%，其男女比例大致相同，但发病年龄差别较大，平均发病年龄为4～8岁，大约25%的白癜风患者在10岁前发病[2]。部分研究认为儿童白癜风患者中有白癜风家族史的比例高于成人，同时认为有家族史的患者发病年龄更早[5]。在临床表现方面，白癜风可分为节段型和非节段型，在儿童白癜风中，节段型约占5%～33%，占比高于成人白癜风；另外，儿童白癜风的皮损通常起始于头颈部，而很少累及上肢[2]。在伴发疾病方面，儿童白癜风中晕痣和自身免疫性疾病的发生率较成人高。一项在我国进行的基于792例儿童白癜风患者的临床分析显示晕痣在伴发疾病中占比最高，有52例(6.57%)患者同时伴发晕痣，提示晕痣是儿童白癜风的危险因素之一[6]。此外，不同于成人白癜风常伴发甲状腺疾病，过敏性疾病和特应性皮炎在儿童白癜风的伴发疾病中更为常见[2]。综上，有观点认为儿童白癜风是白癜风的一种特殊类型，而不是成人白癜风的一个子集。

2 儿童白癜风的一般治疗方法

2.1 激素治疗

因为糖皮质激素同时具有免疫抑制、抗增殖和抗炎作用，在包括儿童白癜风在内的多种自身免疫相关儿童皮肤病的治疗中发挥重要作用，目前推荐外用糖皮质激素作为儿童非面部局限型白癜风皮损的首选治疗[7]。我国白癜风诊疗共识推荐<2岁的儿童间歇外用中效激素，>2岁的儿童外用中强效或强效激素治疗[8]。部分研究提出外用糖皮质激素治疗儿童白癜风的时间维持在2～3个月为宜，并有观点认为糠酸莫米松乳膏可用于儿童白癜风的长期治疗[4]。局部使用糖皮质激素制剂的副作用包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮等，若全身吸收可表现为下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制，干扰正常的代谢并增加感染风险，甚至影响儿童的生长发育[7]。因此临床上可与其他药物、光疗等联用，减少激素使用剂量及使用频率，增加治疗的安全性及有效性。

对于进展期儿童白癜风，系统应用激素可作为一种治疗选择，有助于抑制疾病进展及诱导皮损复色，为避免潜在的副作用，通常采取短期治疗或微脉冲口服激素疗法(oral mini pulse of steroids，OMP)。我国白癜风诊疗共识提出小剂量激素冲击疗法可用于儿童进展期白癜风，推荐用法用量为口服泼尼松5～10 mg/d，连续2～3周，必要时可在4～6周后重复治疗[8]。另外，近期一项包括儿童白癜风患者在内的小样本回顾性研究提示，短期静脉注射甲强龙冲击可以作为进展期泛发型白癜风的一种治疗方法[9]。尽管如此，考虑到对儿童生长发育的影响，英国白癜风治疗指南仍建议在儿童群体中谨慎采取系统性激素治疗[10]。

2.2 钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂可以阻止促炎因子的转录，影响白细胞和肥大细胞的功能，从而产生免疫抑制作用。我国白癜风诊疗共识提出他克莫司软膏及吡美莫司乳膏可用于儿童白癜风的治疗[8]。因其不会产生皮肤萎缩的风险，英国白癜风治疗指南建议外用钙调磷酸酶抑制剂(topical calcineurin inhibitors，TCIs)可作为儿童白癜风的一线治疗[10]。Alshiyab等[11]的一项随机对照试验发现，在外用0.1%他克莫司软膏治疗9个月后，有60%的儿童局限型白癜风患者产生复色，治疗过程中未见明显不良反应，提示TCIs治疗儿童白癜风有效、安全。另外，临床上观察到联合微磨削疗法及光疗等可增加TCIs的疗效。TCIs疗法的副作用有皮肤烧灼感、瘙痒和红斑等，常见于首次应用初期，后大多可自行消退。尽管近期一项小样本开放临床试验提示TCIs治疗婴幼儿白癜风的有效性及安全性，但考虑目前研究尚未阐明TCIs治疗是否会增加光致癌性，仍不建议2岁以下儿童应用TCIs疗法[4,12]。

2.3 维生素D3衍生物

维生素D是促进皮肤黑素形成的重要因素，其衍生物可产生免疫调节作用，并促进黑素细胞增殖和黑素的产生，因此被用于白癜风的治疗中。Parsad等[13]对维生素D3的衍生物进行相关研究，发现卡泊三醇可以有效治疗儿童白癜风。另外，多项研究表明维生素D3衍生物可作为局部外用药物、光疗等的辅助治疗方法。Kumaran等[14]发现卡泊三醇联合糖皮质激素治疗可以促进皮损复色，并减少激素应用过程中的副作用。Hu等[15]的一项Meta分析显示，在治疗白癜风时，光疗联合卡泊三醇治疗的疗效优于单一疗法。目前认为外用维生素D衍生物治疗儿童白癜风较为安全，使用过程中仅少数患者出现短暂的皮肤刺激感[13]。

2.4 光疗

研究表明，光疗治疗儿童白癜风的疗效优于成人，可作为儿童泛发型白癜风的一线治疗方案，也可作为局部药物治疗不佳的局限型白癜风的二线治疗[16]。因儿童配合度欠佳，英国白癜风诊疗指南建议光疗应用于5岁以上的儿童[10]。考虑到很难估计儿童的最小红斑量(minimal erythema dose，MED)，光疗的能量选择应个体化，一般使用频率为2～3次/周，治疗后约40%～75%的皮损可复色[17]。有观点认为儿童白癜风的中波紫外线光疗可持续12个月，若光疗6个月后皮损仍未见改善,应停止治疗。

目前用于儿童白癜风的光疗方法主要有窄谱中波紫外线(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)、308 nm准分子光及308 nm准分子激光、UVA1联合UVB治疗等。Yazici等[18]的一项回顾性研究发现，经过NB-UVB治疗后，45.4%的儿童白癜风患者达到>75%的复色，治疗过程中未见严重不良反应，提示NB-UVB治疗有效。Koh等[19]对39例接受UVA-1联合UVB治疗的儿童白癜风患者进行回顾性研究，发现治疗后有26例患儿(67%)达到50%及以上复色，提示其疗效优于308 nm准分子激光。因不良反应局限，有观点推荐308 nm准分子光作为儿童白癜风的治疗选择，但关于紫外线治疗的安全性尚缺乏长期临床数据支持，故仍应谨慎在儿童中使用紫外线光疗。另外，308 nm准分子激光的光源可集中于皮损处从而减少对正常皮肤的影响，适用于面积较小的皮损，在患儿的治疗中相对安全、有效[20]。

临床上常采用光疗联合药物等治疗白癜风，NB-UVB可以与局部外用药物、系统应用药物及手术等联合治疗，联合治疗不仅可以增加患者的复色率，抑制疾病进展，还减低了治疗相关不良反应风险[21]。多项研究显示308 nm准分子激光联合局部药物(如糠酸莫米松软膏、他克莫司乳膏等)治疗儿童白癜风的疗效优于单一光疗或单一局部治疗[20,22]。因此，有观点推荐在儿童白癜风中使用光疗联合治疗。

近年来，家庭光疗因其便捷性逐渐被应用于儿童白癜风的治疗中，我国NB-UVB家庭光疗指南提出，家庭光疗联合药物治疗可增加复色率，减少光疗剂量[23]。另外，鉴于表皮屏障的存在限制了外用药物治疗白癜风的疗效，激光辅助给药技术(laser-assisted drug delivery，LADD)逐渐在白癜风的治疗中发挥重要作用。一项包括儿童白癜风患者在内的回顾性研究(n=684)显示激光辅助局部糖皮质激素治疗可有效诱导患者皮损复色，提示光疗辅助疗法在儿童白癜风中的作用[24]。

2.5 外科治疗

外科治疗适用于稳定期节段型白癜风、对传统治疗反应不佳的稳定期白癜风及肢端部位的稳定期白癜风。目前，治疗白癜风的外科方法主要包括手术切除、皮肤磨削及自体皮肤移植等。有观点认为负压吸疱表皮移植术是治疗儿童白癜风的最佳手术方法，相关临床试验显示经其治疗后80%以上患者的皮损达到大于75%的复色[25]。手术治疗副作用包括色素斑块不均、鹅卵石样瘢痕、多次手术可能等。由于儿童处于特殊的生长发育阶段，且配合度低，手术疗法的安全性尚无足够的临床试验数据支持，故目前并不建议外科治疗作为儿童白癜风的常规治疗方法。

3 儿童白癜风的新兴治疗方法

3.1 Janus激酶抑制剂

Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂，如JAK1/3抑制剂托法替尼、JAK1/2抑制剂鲁索替尼等，可以通过抑制Janus激酶的活性从而抑制IFN-γ- CXCL-10轴的激活，进而减少自身免疫导致的黑素细胞破坏，产生治疗白癜风的作用[26]。长期口服JAK抑制剂有诱发感染及肿瘤的风险，为减少不良反应，通常使用JAK抑制剂的外用制剂联合光疗治疗白癜风。Mobasher等[27]在一项使用托法替尼软膏治疗16例难治性白癜风患者的开放性试验中发现，在平均随访153 d后，81.25%的患者的皮损出现复色，并根据研究结果推测年轻患者应用托法替尼软膏治疗的预后更佳。Olamiju等[28]报道其应用2%的托法替尼乳膏联合家庭光疗治疗1例4岁患儿的面颈部白癜风皮损，联合治疗6个月后皮损完全复色，无明显不良反应，提示JAK抑制剂治疗儿童白癜风的可能性。尽管如此，JAK抑制剂在儿童群体中应用的安全性和有效性仍待后续临床试验评估。

3.2 α-黑素细胞刺激素的类似物

阿法诺肽是α-黑素细胞刺激素的类似物，对黑素皮质素受体-1的亲和力更强且半衰期长，可促进黑素的产生及转移，并参与调节细胞因子的平衡[29]。阿法诺肽通过皮下植入给药，疗效约维持2个月。一项多中心研究(n=55)发现，皮下植入阿法诺肽联合NB-UVB治疗的疗效强于单一NB-UVB光疗[30]。一项汇总分析发现，皮下植入阿法诺肽联合NB-UVB光疗在治疗亚洲非节段型白癜风患者时显示出良好的有效性和短期安全性[31]。但目前该疗法在儿童群体中应用的临床数据尚缺乏，仍需谨慎使用。

3.3 前列腺素F2α类似物

比马前列素是一种合成的前列腺素F2α类似物，既往用于治疗开角型青光眼和睫毛发育不全，因有诱导皮肤色素沉着的作用，所以将其用于白癜风的治疗中。有研究报道比马前列素诱导的眼周色素沉着是由于黑素生成增加引起，且该过程不伴有黑素细胞增殖及炎症反应的发生[32]。Jha等[33]应用0.03%的比马前列素溶液治疗8例儿童及青少年稳定期面部白癜风皮损，治疗12周后，50%的患者产生>75%的复色，25%的患者产生25%～50%复色，除1例患者有多毛症表现，其余患者未见明显不良反应。Kanokrungsee等[34]发现治疗12周时，比马前列腺素组有20%的面部非节段型白癜风患者达到>50%的复色率，疗效与外用0.1%他克莫司软膏相当，提示比马前列素可作为面部白癜风的替代治疗方法。比马前列素在眼科应用的副作用有眼部瘙痒、虹膜色素改变、眶周色素沉着、多毛症等，其治疗儿童白癜风的安全性及有效性仍需进一步观察。

3.4 低剂量药物治疗

研究发现，调节黑素细胞及角质形成细胞间交流的信号因子，如生长因子、细胞因子等的失衡参与白癜风的发病过程。应用低剂量激活的IL-4、IL-10和抗IL-1抗体可以恢复 Th1-Th17细胞/Th2-Treg细胞间的平衡，从而减轻炎症反应、自身免疫过度活化及氧化应激反应，而碱性成纤维细胞生长因子可以通过上调跨膜受体促进黑素的生成[35]。部分研究观察到口服低剂量药物(low dose medicine，LDM)联合传统疗法(如外用激素类药物和/或光疗等)可以提高患者的复色率[36]。因此，口服LDM包括特异性低剂量细胞因子和抗体(如IL-4、IL-10和抗IL-1抗体)及碱性成纤维细胞生长因子有望成为儿童白癜风的一个治疗选择。

4 结语

儿童白癜风是白癜风的一种特殊类型，为减少疾病对儿童身心健康造成的影响，早期发现皮损并选择合适的治疗方案非常关键。目前有多种治疗方法，临床医生可根据儿童皮损部位、分期、年龄、配合程度等情况个性化选择治疗方案。当前观点认为，钙调磷酸酶抑制剂、维生素D衍生物及308 nm准分子激光在儿童白癜风治疗中的安全性较高。临床上，还可采用外用药物及光疗联合疗法增加治疗疗效，减轻不良反应。但上述方法在白癜风的治疗方面还存在一定局限性，近年来针对白癜风发病机制的新兴治疗，如JAK抑制剂、阿法诺肽、比马前列素等也显示出较好的发展前景，未来经过临床试验验证安全性后有望应用于儿童群体。