超声在前列腺癌诊断中的应用进展

黄辉 姜学忠

超声是一种广泛使用且耐受性良好的评估前列腺癌(prostate cancer，PCa)的成像方式。近年来，超声技术的进步给PCa诊断带来新的发展。其中，灰阶超声成像为形态学显像，可用于测量前列腺体积，研究其内部回声特点。功能显像包括可探测前列腺血流动力学指标的彩色多普勒成像，获知组织硬度的弹性成像及展示血流微血管灌注的超声造影成像。本文旨在概述超声成像技术在PCa诊断中的应用，并讨论其当前的应用形势和未来的发展方向。

1 前列腺及前列腺癌概述

前列腺位于膀胱颈和尿生殖膈之间，直肠正前方，其自下而上分为尖部、体部和底部[1]。根据组织学带状结构，前列腺传统上被分为无腺体组织的前纤维肌肉肌质带、移行区、中央区、尿道周围组织和周缘区。正常前列腺大小约3 cm×3 cm×5 cm，体积约为25 mL，通常随着年龄的增长而增大。PCa是西方国家男性最常见的恶性肿瘤[2]，早期通常无症状，70%位于周缘区，20%位于移行区，10%位于中央区。对于血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)升高的可疑PCa病人，需进行直肠指检和经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS)引导的活检。超声成像在PCa病人的检测、定位和分期中起着核心作用[3]。而且，TRUS作为广泛应用于前列腺疾病评估的成像方式，其主要优点是成本低、使用便利，并能实时显示前列腺。然而，利用影像学检测和描绘前列腺病理仍具有很大挑战性。

2 经直肠灰阶超声成像

自1968年经灰阶TRUS成像技术问世以来，随着更高频率探头和更新信号接收技术的发展，灰阶成像技术得到了显著改进。然而，灰阶TRUS的主要用途仍是指导前列腺活检。在血清PSA检测时代之前，通过TRUS可发现典型PCa低回声结节，然而较多癌结节呈中等回声，或无结节形成，无法通过灰阶TRUS检测到[4]。应用灰阶TRUS进行PCa分期的敏感性为22%～90%，特异性为46%～91%[5]，较不稳定。血清PSA筛查PCa的阈值较低，故癌结节被发现时其侵袭性可能还较小，仅局限于器官内[4]，但前列腺增生和前列腺炎病人血清PSA亦会增高，故其鉴别PCa的特异性较低。

1989年，Hodge 等引入了TRUS引导的系统6针活检方案。此后，已执行了许多不同方案，目前以至少10～12针周缘区的系统性活检作为一线推荐策略[4]。超声引导下前列腺周围阻滞作为共识用于活检术局部麻醉方案，对尖部和基底部的穿刺麻醉效果均可，而直肠内局部滴注麻醉效果明显不如前列腺周围阻滞麻醉[4]。

近年来，三维TRUS有所发展，并被用于辅助评估癌灶的周围和精囊侵犯[6]。显微超声技术的进展，进一步改善了前列腺成像，在前瞻性研究中展现出鉴别PCa的良好潜力(敏感性为94%～100%)[7]。

3 经直肠彩色多普勒成像

彩色多普勒成像可以很好地显示大血管及其灌注情况。与健康前列腺组织相比，由于PCa组织内微血管密度增加，彩色多普勒可视化显示局部组织血流的增多可能有助于检测和定位PCa。有报道指出，与良性病变比较，PCa的微血管血流速度、阻力指数和搏动指数有显著改变[8]。另有研究发现，多普勒引导的靶向穿刺PCa检出率高达65.7%，显著高于系统穿刺检出率(约17.1%)[9]。

彩色多普勒成像显示，前列腺包膜血流增加是其被穿透的标准[10]。另一项研究进行了三维TRUS彩色多普勒PCa检测，发现其对高级别癌灶的检出率为77%，且血流分布多的癌灶Gleason评分较血流稀疏分布者更高，预示着肿瘤内血流增加似乎是PCa侵袭性的预测因子[11]。此外，彩色多普勒成像有助于区分纤维化组织和PCa局部复发[12]。

4 经直肠超声造影技术

经直肠超声造影(contrast-enhanced transrectal ultrasound，CE-TRUS)可用于大血管和微血管显像[13]。造影剂为直径仅为1～10μm的微泡，由脂质或半乳糖壳包裹着惰性气体组成，可用于静脉注射，增强超声回声信号，使微血管中的血流可视。随着新造影剂不断被开发，目前PCa检测中使用最广泛的超声造影剂是SonoVue(意大利博莱科公司)。有几种超声信号接收技术可用于造影剂检测，如连续谐波成像(continuous harmonic imaging，CHI)、间歇谐波成像(intermittent harmonic imaging，IHI)、对比度调谐成像(contrast-tuned imaging，CnTI)、微血管成像(microvessel imaging，MVI)及对比脉冲序列成像(cadence-contrast pulse sequencing，CPS)等技术。随着特异性超声造影剂技术的发展，利用其非线性特性，轴向及空间分辨率得到了更好地提升[14]。如CPS技术，它是一种低功率多脉冲成像技术，通过传输不同幅度和相位的脉冲，并最终将其求和，致实性组织信号被抑制，检测组织中少量造影剂信号被保留，从而可实时显示造影剂的灌注[15]；该技术可在低机械指数下使用，以防止微泡破坏，这是造影剂持续成像的基础。

Xie等[16]利用灰阶TRUS、能量多普勒和CnTI技术对前列腺活检病人进行术前评估，随后在10针系统穿刺基础上，对3种方法检测异常区域进行靶向穿刺。结果显示，73例病人中发现了383处PCa；3种方法的结合比单独采用灰阶TRUS、能量多普勒或常规成像(前两者的结合)检测到更多的PCa病人(均P<0.05)； CnTI技术检测PCa的敏感性和准确性(73.1%和83.7%)高于灰阶TRUS(50.9%和78.8%)和能量多普勒(48.3%和77.7%；P<0.001)，而灰阶TRUS(88.4%)、能量多普勒(87.8%)和CnTI技术(87.3%)的特异性相似(P>0.05)；与常规成像相比，CnTI技术具有更高的敏感性(73.1%比62.9%；P<0.001)、特异性(87.3%比82.1%；P<0.001)和准确性(83.7%比77.2%；P<0.001)；CnTI技术发现的阳性病例的平均Gleason评分显著高于CnTI阴性病例(7.1比6.3；P=0.002)。因此，作者认为，使用CnTI技术的CE-TRUS能够显示与PCa相关的微血管，该技术可用于指导活检，提高PCa检出率，并能检出更高级别的PCa。

Jung等[17]对20例根治性前列腺切除术的男性进行CPS加持下的CE-TRUS检查，使用低机械指数(0.14)，SonoVue(意大利博莱科公司)微泡造影剂，团注给药2.4 mL。使用定量分析软件和彩色编码图像获取灌注的时间强度曲线，从中可得到相关参数，如早期内洗率(wash in rate，WIR)、平均渡越时间(mean transit time，MTT)和上升时间(rise time，RT)，以此确定可疑区域，并与术后组织病理学结果进行比较。结果显示，20例病人通过前列腺切除术及组织病理学检查，共发现34个癌灶；其中，30个癌灶造影剂灌注分析发现肿瘤早期强化，通过MTT和RT分析测得癌灶分别为29个和25个；造影早期增强(以周围正常前列腺组织为对照)作为指标对于PCa的检出率最高，其诊断敏感性为88%，特异性为100%，阴性预测值为60%，阳性预测值为90%，且与术后组织病理学结果相关性好(r=0.728)。故Jung等得出结论，CE-TRUS获得的造影剂灌注指标有助于描述PCa微循环特征，定位术前可疑病灶，并指导治疗和随访。此研究与笔者的研究结果[18]有共同之处，CE-TRUS参数中造影剂增强的峰值强度(peak intensity，PI)为诊断PCa的最优指标。然而，仅用癌灶区的PI作为诊断指标，其特异性、敏感性、阳性预测值和阴性预测值分别为73.7%、66.7%、64.3%和75.7%，如利用对侧周缘区正常前列腺组织PI联合癌灶区PI诊断PCa，特异性、敏感性、阳性预测值和阴性预测值将分别增加至90.8%、79.6%、86.0%和86.3%。

Gao等[19]亦采用配置CPS技术的CE-TRUS检测了46例灰阶TRUS未显示前列腺肿块，而血清PSA增高或直肠指检阳性的病人，对其前列腺周缘区高增强区域进行靶向穿刺活检，随后对前列腺进行系统穿刺，最终发现，CE-TRUS诊断弥漫性PCa的敏感性、特异性和准确性分别为87.5%、64.2%和80.4%，而灰阶TRUS的敏感性、特异性和准确性分别为40.6%、78.5%和52.1%。由此得出结论，CE-TRUS对弥漫性PCa诊断的准确率高于灰阶TRUS，更易发现血清PSA增高的弥漫性PCa病人；CE-TRUS有助于评估病人是否需要重复活检或进行12针系统穿刺。

5 实时超声弹性成像

另一项新技术是实时超声弹性成像(real-time sonoelastography，RTE)，它能够反映一个超声切面中组织弹性的分布[20]。该技术通过计算机进行数据后处理，无需造影剂，可实时在灰阶图像上以彩色编码的形式显示不同区域的组织硬度。基于不同原理发展了两种弹性成像技术： 准静态(或应变)技术和剪切波技术，前者可获得组织的应变值，而后者可直接计算出组织剪切波速度(弹性值)。越来越多的证据表明，RTE可进一步改善PCa检出率，并指导靶向穿刺，但也有一些争议。

Hwang等[21]报道了RTE在评估TRUS检测前列腺结节中的价值，并提出了应变指数(结节与周围组织应变值之比)的参考值，在应变指数>2.4时，其诊断PCa的敏感性为66.7%，特异性为71.1%，AUC为0.701；应变指数与Gleason评分呈中度线性相关(r=0.441；P=0.013)。Zhang等[22]根据应变式RTE显像将可疑病灶弹性分成0～5分，将其与前列腺系统及靶向穿刺活检的病理结果比较，结果显示以弹性3分为诊断PCa的阈值，TRUS、RTE和TRUS联合RTE诊断PCa的ROC的AUC分别为0.75(95%CI：0.67～0.83)、0.85(95%CI：0.78～0.91)和 0.84 (95%CI：0.77～0.91)；PCa弹性为3～5分者弹性评分与Gleason评分呈正相关(Spearman等级相关系数为0.33；P=0.01)；根据RTE靶向穿刺的PCa检出率(75.8%)显著高于12针系统穿刺联合TRUS 靶向穿刺(14.5%)(P<0.001)。

Correas等[23]前瞻性评价了剪切波RTE在血清PSA升高和(或)直肠指检异常病人的周缘区PCa诊断中的应用价值。以35 kPa为诊断PCa阈值的剪切波RTE用于区分6针系统穿刺法获取病变的良恶性的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及AUC分别为96%(95%CI：95%～97%)、85%(95%CI：83%～87%)、48%(95%CI：46%～50%)、99%(95%CI：98%～100%)和95%(95%CI：93%～97%)。因此，他们得出结论，剪切波RTE以35 kPa为诊断阈值可为PCa的检测和活检指导提供额外信息，从而在确保减少周缘区PCa漏诊基础上，大幅减少活检针数。

更有研究总结了剪切波RTE近年来的PCa检测进展，比较其诊断PCa的临床价值[24]。结果显示，以系统穿刺活检的组织病理学作为参考标准，剪切波RTE检测PCa的敏感性和特异性，分别为85%(95%CI：74%～92%)和85%(95%CI：75%～91%)；以根治性前列腺切除术标本的组织病理学作为参考标准，其敏感性和特异性分别为71%(95%CI：55%～83%)和74%(95%CI：42%～92%)，而其诊断具有临床意义(高级别)的PCa(clinically significant prostatic cancer，csPCa)的综合敏感性和特异性，与其诊断所有PCa相比，分别为77%比62%，84%比53%。作者认为剪切波RTE是提高csPCa检出率和减少无痛性PCa过度治疗的一种较具吸引力的评估方法。

然而，Walz等[25]通过研究得到了并不太满意的结论。他们结合最终病理结果比较了32例病人前列腺切除术前其RTE、系统穿刺活检及两者联合的结果，发现单独使用RTE识别PCa的敏感性、特异性、阴性预测值、阳性预测值、准确率分别为58.8%、43.3%、54.1%、48.1%、51.6%%；仅使用系统穿刺，上述指标分别为67.8%、48.4%、56.8%、60.0%和58.1%；而联合两者，这些指标分别可达到84.9%、48.4%、61.9%、75.0%和66.1%%。故作者认为，单独使用RTE识别PCa不能提供令人满意的可靠结果，只有联合RTE和12针系统穿刺才可获得更为准确的诊断PCa的效能。

6 未来发展方向

超声造影成像技术需要特定的三维采集来精确评估血流不对称性，提升其PCa检测能力。新的PCa靶向纳米造影剂正在开发中[26]，可快速、选择性地持续增强肿瘤的显像，并可进一步通过携带药物的靶向造影剂进行局部治疗。三维重建在实时弹性成像上的发展可更好地评估前列腺内的组织硬度差异。此外，图像融合技术若将MRI与超声图像结合，可在声像图上实时显示MRI上的前列腺阳性区域，从而使我们能对MRI可疑病变进行靶向穿刺活检。

7 总结

在血清PSA升高或直肠指检异常的情况下，TRUS引导的前列腺穿刺活检(周缘区至少10针)仍是PCa检测的金标准[4]。CE-TRUS或RTE靶向活检可显著提高PCa检出率，尤其是与系统穿刺相比[16,22]。CE-TRUS靶向穿刺可检测到较高Gleason评分的癌灶，对PCa分级很重要；而剪切波RTE靶向穿刺更易检出csPCa。此外，新的特异性超声造影剂技术的发展可进一步改善PCa诊断效能，甚至可能避免不必要的活检。然而，超声造影和弹性成像这两种方法仍在临床研究中，目前尚未用于常规临床诊断。