血液中有形成分在心房颤动血栓形成中的作用

林梦璐 谢玉才

心房颤动(房颤)是较为常见的心律失常，在成年人中的发生率为2%～4%[1]。房颤会造成血栓前状态及高凝状态，使患者有较高的血栓栓塞风险[2-4]。目前认为房颤血栓的形成主要与左心耳的血流淤滞、内皮损伤、血液中的无形成分（如凝血系统、纤溶系统、生长因子）变化等有关[5-6]。本文介绍血液中的各种有形成分，包括血小板、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞、粒细胞、循环微粒等对房颤血栓形成的作用。

1 血小板

血小板在血栓形成中发挥作用，但其在房颤血栓形成中的作用一直存在争议。1997 年，P 选择素和CD63 被证实与非瓣膜性房颤患者的高凝状态和血栓形成有关[7]。2007 年Choudhury 等[8]研究发现，房颤患者可溶性P 选择素和血小板颗粒的水平较窦性心律的对照组明显升高，但与合并其他心血管疾病的患者相比无明显差异，表明血小板活化可能是由于合并的其他心血管疾病所致，而非房颤本身。Fu 等[9]研究发现孤立性房颤患者可溶性P 选择素的水平较正常对照组明显升高。其他研究在严格排除可能影响血小板活化的疾病和因素后，也发现房颤患者血小板处于激活状态[10]。恢复窦性心律的孤立性房颤患者血小板活性降低，进一步证实房颤本身可以导致血小板活化，进而导致高凝状态和血栓形成。一项meta 研究纳入了59 篇相关文献共5 412 例房颤患者，结果显示房颤组血小板活化相关物质如P 选择素、β-血小板球蛋白、血小板因子-4 的水平明显高于对照组[11]。

在对房颤患者平均血小板体积（MPV）的研究中发现，房颤患者恢复窦性心律时MPV 较存在房颤心律时明显下降[12]。1 项对352 例房颤患者的随访研究也发现，在MPV 较大的房颤患者中左房血栓或脑卒中的发生比例较MPV 较小的房颤患者更高，Cox 回归分析证实MPV 是左房血栓形成的独立预测指标[13]。

目前房颤的抗血栓治疗以口服抗凝药为主，但口服抗凝药并不能减少血小板在房颤患者中的活化程度[14-15]。而抗血小板药物预防房颤血栓形成的效果不如抗凝药物[16]，间接否定了血小板在房颤血栓形成中的直接作用。

尽管目前没有明确证据显示血小板在房颤血栓形成中发挥直接作用，但是房颤会引起血小板活化，因此认为血小板可能间接地参与了房颤的血栓形成。

2 单核细胞

单核细胞的主要生理功能是介导固有免疫以及促进巨噬细胞和树突细胞发育，在血栓形成过程中也起到重要作用。单核细胞可以产生组织因子（TF），研究表明在活化的单核细胞中阻断TF 信号通路可以减少血栓形成[17]。单核细胞-血小板计数（MPAs）是检测单核细胞和血小板激活情况的指标[18]。已有研究表明，MPAs 的升高与脑卒中不良预后有关[19]。Pfluecke 等[20]发现在房颤伴左房血栓患者中MPAs 的数量增加，单核细胞表面的CD11b 表达水平也显著高于房颤无左房血栓患者，且MPAs 和CD11b 与左心耳血流流速呈反比。以上研究结果提示房颤、血栓和单核细胞三者之间存在密切关系。

3 巨噬细胞

研究证实巨噬细胞在房颤患者的心房中聚 集[21]，通过引起心肌纤维化导致心房结构重构和电重构，促发和维持房颤[22]。在瓣膜性房颤患者中，M1 型巨噬细胞在房颤伴血栓患者中数量增加，而M2 型巨噬细胞数量在正常对照组、房颤无血栓组、房颤有血栓组间无明显差别。利用原位末端转移酶标记技术（TUNEL）分析发现，在有血栓的房颤患者中，心房内皮细胞凋亡程度明显增加，巨噬细胞可能通过诱导内皮细胞凋亡，促使房颤血栓形成[21]。

4 淋巴细胞

研究发现T 细胞与房颤的发生有关[23-24]。而B 细胞可通过产生自身抗体介导心血管疾病如房颤的发生[25-26]。

目前尚无证据表明淋巴细胞在房颤血栓形成中的直接作用，但中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）在许多疾病如血栓栓塞性卒中、急性冠脉综合征、主动脉狭窄中明显升高。Yalcin 等[27]报道NLR 与房颤左房血栓的形成有关。Kaya 等[28]报道在二尖瓣狭窄患者中，NLR 与心房内自发性云雾状回声有关。一项队列研究也发现，在房颤合并脑卒中的患者中，NLR 比值显著增加，多元Cox比例回归模型证实NLR 是房颤合并脑卒中的独立预测指标[29]。

5 红细胞

红细胞在房颤血栓形成中的研究多集中于红细胞分布宽度（RDW），该指标反映了红细胞形态大小和体积的异质性。一项纳入117 例非瓣膜性房颤患者的研究证实，房颤组RDW 水平明显增加，线性回归分析证实，RDW 是非瓣膜性房颤的独立预测指标[30]。另一研究发现RDW 水平在房颤伴左房血栓患者中明显增加[31]。高RDW 与卒中风险有直接关系，在无贫血的房颤患者中，RDW 增大的患者CHA2DS2-VASc 评分也较高，说明RDW水平与房颤血栓事件存在一定关系[32]。

6 中性粒细胞

1993 年，Masawa 等[33]在显微镜下观察到房颤患者的心内膜存在附壁血栓和水肿，并有中性粒细胞浸润。多形核中性粒细胞浸润心内膜后可以释放不同的细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶-2、髓过氧化物酶、活性氧等，这些物质在心房重构中发挥重要作用[34-35]，而心房重构与房颤血栓形成相关，推测中性粒细胞可能在房颤血栓形成中起到一定的作用。

7 循环微粒

循环微粒（cMP）是从激活或凋亡细胞的细胞膜上脱落的囊泡，直径多在100～1 000 nm 之间。cMP 被认为在凝血和血栓形成中发挥重要作用[36-37]。2006 年就有研究发现内皮细胞来源的微粒（EMP）对急性缺血性脑卒中的作用和影响[38]。研究证实有促凝作用的cMP 在房颤患者中表达增加[39-40]。房颤本身可以导致左房血流淤滞、血流动力学紊乱、氧化应激、缺氧等病理生理反应，引起内皮细胞损伤和相关细胞活化，促进cMP 释放，这提示cMP 水平的升高可能会增加左房血栓和血栓栓塞的发生风险[41]。

近期的临床研究进一步证实cMP 在房颤高凝状态中发挥重要作用[42]，尤其是磷脂酰丝氨酸（PS）阳性的cMP，其在房颤伴左房血栓患者中的水平明显高于无血栓的房颤患者，PS 阳性的cMP 会明显缩短房颤患者的凝血时间，促进凝血因子Ⅹ、凝血酶和纤维蛋白的生成[39]。

总之，既往研究提示血液中的无形成分对血栓形成起到了重要作用，近年来研究发现血液中相关有形成分对房颤患者的血栓形成也起到了一定作用。目前关于血液中有形成分对房颤血栓形成的研究较少，需更多更深入的研究以了解房颤血栓形成的机制，为临床预防房颤血栓形成提供可能的监测和干预手段。